特发性肺纤维化（IPF）是一种不可逆且致命的肺部疾病，其特征是肺泡上皮细胞持续损伤和细胞外基质沉积。当前FDA批准的药物如尼达尼布和吡非尼酮仅能轻微减缓疾病进展，无法显著延长中位生存期，且伴随严重的副作用。因此，迫切需要开发新型治疗策略。间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）因其抗炎和组织修复等特性，在肺纤维化治疗中展现出巨大潜力，但其应用仍面临多重挑战，如产量低、高度异质和肺部递送效率低下等。
中国科学院宁波材料所王凯喆、宁波市第二医院董昭兴教授和上海大学李江教授合作团队，基于上述问题开发了一种仿生细胞外囊泡球形核酸（BEV-SNA）平台，用于治疗肺纤维化。该研究以“Lung-Penetrating Biomimetic Extracellular Vesicle Spherical Nucleic Acids for Pulmonary Fibrosis Therapy Through ROS Scavenging and Anti-Inflammatory Effects”为题，发表于 Aggregate 期刊（IF=13.9，中科院1区TOP）上。
通过将原代间充质干细胞（MSCs）机械挤压得到的仿生细胞外囊泡（BEVs）与胆固醇修饰的单链DNA（chol-ssDNA）通过疏水共组装，获得具有三维伸展结构的BEV-SNA。在保持干细胞特性的P0-P1代MSCs中，BEVs的产量较天然EVs增加了17.2倍。较裸的BEVs，BEV-SNA显示出更强的ROS清除能力，可以减轻肺部的氧化应激损伤。得益于其三维致密且带负电的DNA壳层，BEV-SNA能够减少气道粘液吸附，实现肺组织深部递送，并在肺泡上皮细胞中高效摄取。在IPF模型中，BEV-SNA展现出多阶段的治疗效果，包括保护肺泡上皮细胞免受ROS损伤、抑制炎症以及晚期的抗纤维化作用，有效阻止纤维化进展，实现了50%的存活率。这项研究具有以下显著优势：
（1）高生物活性。天然细胞外囊泡（EVs）虽具有优异的组织修复和免疫调节特性，但通常需对干细胞进行长期传代扩增以获得足量EVs，此过程易导致干细胞特性丢失及批次差异性。该研究直接从有限数量的P0-P1代原MSCs制备仿生细胞外囊泡（BEVs），规避了长期传代带来的挑战，有效维持了干细胞效能，保障了生物活性的稳定性和高效性。
（2）高效肺部递送。肺部给药常受气道屏障阻碍，递送载体易被呼吸道黏液捕获而降低穿透能力。得益于BEV-SNA表面密集的三维寡核苷酸层，其强负电荷表面特性显著减少气道吸附，实现深部肺组织渗透。此外，球形核酸结构大幅提升了肺上皮细胞的胞内摄取效率。
（3）ROS清除与抗炎协同作用。BEV-SNAs通过协同机制同时针对 ROS-炎症-纤维化轴。具有氧化还原活性的DNA冠层和BEVs核心可有效清除ROS，同时减轻炎症反应，从而阻断 ROS-炎症自我放大循环。此外，BEVs内源性成分还能促进成纤维细胞失活和细胞外基质重塑。这些多功能作用可保护肺上皮细胞免受损伤，抑制病理纤维化进展，改善肺组织恢复。
该研究提出了一种结合BEVs的自然仿生特性与SNAs的功能适应性的新型治疗平台，为肺部药物递送和呼吸系统疾病治疗提供了一种创新策略。
图1. 仿生细胞外囊泡球形核酸（BEV-SNA）深入肺部递送治疗肺纤维化示意图
参考文献：
Lung-Penetrating Biomimetic Extracellular Vesicle Spherical Nucleic Acids for Pulmonary Fibrosis Therapy Through ROS Scavenging and Anti-Inflammatory Effects. Aggregatee70086. https://doi.org/10.1002/agt2.70086
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