血浆细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是健康和疾病状态分子信息的重要来源。由于EV的异质细胞来源，EV及其货物可能预测疾病表型背后的特定病理机制。近日，来自德国马尔堡菲利普斯大学的研究人员利用EV microRNA （miRNA）特征，获得了与肥胖相关的低2型哮喘的潜在分子机制的新见解，对肥胖相关低2型哮喘患者、非肥胖低2型哮喘患者和健康对照者的血浆EV及其miRNA货物进行比较，并探索EV miR-17-92和-106a-363簇在介导表型特异性疾病机制中的潜在作用。相关内容以“Identification of extracellular vesicle microRNA signatures specifically linked to inflammatory and metabolic mechanisms in obesity-associated low type-2 asthma” 为题于7月24日在线发表在国际知名过敏及免疫学领域学术期刊Allergy杂志上。
图：差异最显著的500个EV miRNA的分布概况。（A）基于三个研究组中最显著的500个EV miRNA的主成分分析。（B）相关矩阵和（C）基于差异最大的500个EV miRNA分布的29个个体的无监督分层聚类分析。
哮喘是下呼吸道的一种慢性炎症性疾病，是一种异质性疾病综合征，根据主要的潜在免疫机制，通常分为两种主要亚型，即2型炎症性哮喘和非/低2型炎症性哮喘。肥胖是包括哮喘在内的多种非传染性疾病的主要风险因素/合并症。因此，肥胖和哮喘都是复杂的基因与环境相互作用的结果，这种相互作用是由表观遗传机制介导的，导致疾病发展的易感性增加。
肥胖相关性哮喘是一种独特的疾病表型，通常为非/低2型炎症性哮喘亚型，发病率稳步上升。哮喘和肥胖的并发炎症条件之间潜在的相互作用阻碍了患者对经典哮喘治疗的有效治疗反应。因此，对这种表型的明确鉴定和对其潜在分子机制的更好的理解是非常需要的。
一直年来，细胞外囊泡（EVs）一直被认为是清除细胞废物的“垃圾袋”。然而现在，EVs已成为不同类型细胞之间的细胞间通讯的重要载体。大多数细胞类型可以释放EVs，这些EVs通过不同的液体在全身运输。血液为促进EVs向邻近和远处细胞的迁移提供了最佳环境。由于EV的结构和货物取决于细胞类型和激活状态，因此血浆EV的分析已被认为是一种有价值的微创生物标志物发现工具。一般来说，EV携带生物活性货物，如蛋白质、脂质、代谢物和核酸，包括mRNA、DNA片段和microRNAs （miRNAs）。miRNA平均长度为22个核苷酸，是非编码RNA种类中最小的生物类型。miRNA的主要功能是通过促进mRNA转录物的降解或阻碍其翻译来调控基因的转录后表达。因此，EV miRNA参与了多种病理生理条件的发生，使EV成为包括哮喘在内的多种肺部疾病的潜在生物标志物和治疗靶点。
在这项研究里，研究人员从哮喘患者队列中选取肥胖型低2型哮喘（Obese low type-2 asthma，OA）和非肥胖型低2型哮喘（non-obese low type-2 asthma，NOA）患者，并加入了健康对照人群。随后研究人员分离血浆EV，并通过纳米颗粒跟踪分析对其进行表征，提取EV相关小RNA、测序并进行生物信息学分析。
结果显示，基于EV miRNA表达谱，研究人员使用主成分分析建立三个研究组之间的明显区别。对差异表达miRNA的潜在靶基因进行综合通路分析，发现炎症因子（如白细胞介素-6、转化生长因子-β、干扰素）和代谢因子（如胰岛素、瘦素）信号通路与OA特异性相关。miR-17-92和miR-106a-363仅在OA中显著富集。这些miRNA簇与几个关键的实验室指标（如c反应蛋白）和肺功能参数表现出离散的双变量相关性。血浆EV miRNA特征反映了血液来源的CD4+ T细胞转录组数据，但在识别特异性受影响的生物学途径方面获得了更高的灵敏度。
综上所述，这项工作构成了对EV相关miRNA在哮喘领域理解的重大进展。基于EV miRNA特征，研究人员明确区分了肥胖低2型哮喘患者和非肥胖低2型哮喘患者以及健康对照者。研究结果强调了miR-17-92和miR-106a-363簇对OA潜在分子机制的独特贡献。该结果可以作为未来研究的坚实基础，特别是关于肥胖相关哮喘表型的靶向治疗概念的发展。
图：来自同一研究个体的血浆EV miRNA和血液CD4+ T细胞基因富集的生物学途径的综合分析。UMAP图突出了血浆EV miRNA和血液CD4+ T细胞转录组富集的生物学途径。和弦图描绘了肥胖哮喘患者与对照组相比，血浆EV miRNA和血液CD4+ T细胞转录组特征之间共享的前10条重要途径。
参考文献：Identification of extracellular vesicle microRNA signatures specifically linked to inflammatory and metabolic mechanisms in obesity-associated low type-2 asthma. Allergy. 2023 Jul 24. Epub ahead of print.
