11月份国内新出的外泌体和细胞外囊泡领域论文不完全统计有247篇。IF>10的有41篇。本期主要内容包括：癌细胞外泌体circUSP7诱导T细胞功能障碍和抗PD1耐药、上皮癌细胞EVs的限制性扩散和摄取、肿瘤EVs抑制T细胞免疫功能、逆转MSC EVs的表面电荷以增强骨关节炎治疗、活性货物装载到EVs中、外泌体PD-L1转运到肿瘤相关巨噬细胞中加剧肝细胞癌中的T细胞抑制、腺苷通路诱导肝细胞癌抗PD1耐药、PM2.5通过EVs Let-7i-5p诱导儿童哮喘发作、牙龈间充质干细胞EVs、工程化的sEV作为FGL1/PD-L1双靶向递送系统减轻免疫排斥、源自自噬的EVs介导经典猪瘟病毒抗抗体传播、早期泌尿疾病的超灵敏和高精度筛查等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。
1.【综述】西南交通大学陈星羽&四川大学徐心源团队：源自生物膜的多功能生物医学材料
Wang, Y., et al. (2021). "Multifunctional Biomedical Materials Derived from Biological Membranes."
Adv Mater:e2107406. IF=30.849
生物膜的精致结构和奇妙功能是长期自然选择过程的成功进化结果。它们优异的生物相容性和生物功能性被广泛用于构建多功能生物医学材料，主要是通过用单一或混合生物膜直接包被材料，用膜衍生囊泡（如外泌体）装饰或掺入材料，以及设计具有生物膜结构/功能的多功能材料。这篇综述讨论了一些重要的生物膜和仿生膜的结构-功能关系，例如各种细胞膜、细胞外囊泡以及来自细菌和细胞器的膜。还重点介绍了从生物膜衍生的多功能生物材料用于生物医学应用的精选文献示例，例如药物和基因传递系统、组织修复支架、生物成像、生物传感器和生物检测。这些设计的材料显示出优异的特性，例如循环时间长、疾病靶向治疗、优异的生物相容性和选择性识别。最后，讨论了与生物膜衍生材料临床应用相关的前景和挑战。
2.南昌大学吴永兵教授：癌细胞外泌体circUSP7通过调节NSCLC中的miR-934/SHP2轴诱导CD8(+) T细胞功能障碍和抗PD1耐药
Chen, S. W., et al. (2021). "Cancer cell-derived exosomal circUSP7 induces CD8(+) T cell dysfunction and anti-PD1 resistance by regulating the miR-934/SHP2 axis in NSCLC."
Mol Cancer20(1): 144. IF=27.401
CD8(+)T细胞在先天性抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用。最近，CD8(+)T细胞功能障碍已在各种恶性肿瘤中得到证实，包括非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，人类NSCLC中CD8(+)T细胞功能障碍的分子生物学机制仍不清楚。该研究发现，circUSP7在人NSCLC组织中的表达水平高于匹配的邻近非肿瘤组织。circUSP7水平升高表明NSCLC患者的临床预后不佳和CD8(+)T细胞功能障碍。在NSCLC患者血浆中发现的circUSP7主要由NSCLC细胞以外泌体方式分泌，circUSP7抑制CD8(+)T细胞分泌的IFN-γ、TNF-α、颗粒酶-B和穿孔素。此外，circUSP7通过结合miR-934上调含有Src同源区2(SH2)的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)的表达来抑制CD8(+)T细胞功能。circUSP7可能会促进NSCLC患者对抗PD1免疫疗法的抵抗。总之，外泌体circUSP7主要由NSCLC细胞分泌，并通过促进NSCLC中的CD8(+)T细胞功能障碍来促进免疫抑制。
3.南开大学医学院岳世静副教授团队及南开大学化学院肖乐辉教授团队：高表达TSPAN8促进上皮癌细胞来源微小细胞外囊泡的限制性扩散和摄取
Wang, T., et al. (2021). "High TSPAN8 expressionin epithelial cancer cell-derived small extracellular vesicles promote confined diffusion and pronounced uptake."
J Extracell Vesicles 10(13): e12167. IF=25.841
前期报道：https://www.exosomemed.com/9631.html
4.重庆医科大学张伶教授：肿瘤来源的小细胞外囊泡通过抑制NPM1突变的急性髓系白血病中SLC6A8介导的肌酸输入来抑制CD8+T细胞免疫功能
Peng, M., et al. (2021). "Tumour-derived small extracellular vesicles suppress CD8+ T cell immune function by inhibiting SLC6A8-mediated creatine import in NPM1-mutated acute myeloid leukaemia."
J Extracell Vesicles 10(13): e12168. IF=25.841
携带核磷蛋白(NPM1)突变的急性髓性白血病(AML)已被定义为急性白血病的独特实体。尽管诊断和治疗有了显著改善，但该实体的长期结果仍然不令人满意。新出现的证据表明，白血病与其他恶性疾病类似，采用各种机制来逃避免疫细胞的杀伤。然而，NPM1突变的AML中免疫逃逸的机制仍然未知。在这项研究中，来自NPM1突变的AML患者的血清和白血病细胞均损害了共培养系统中CD8+T细胞的免疫功能。从机制上讲，白血病细胞通过小细胞外囊泡(sEV)将miR-19a-3p分泌到肿瘤微环境(TME)中，该细胞外囊泡由NPM1突变蛋白/CCCTC结合因子(CTCF)/poly(A)结合蛋白控制细胞质1(PABPC1)信号轴。sEV相关的miR-19a-3p被CD8+T细胞内化，并直接抑制溶质载体家族6成员8（SLC6A8；肌酸特异性转运蛋白）的表达以抑制肌酸输入。肌酸水平降低会减少ATP的产生并损害CD8+T细胞的免疫功能，导致白血病细胞的免疫逃逸。总之，白血病细胞衍生的sEV相关miR-19a-3p通过靶向SLC6A8介导的肌酸输入赋予CD8+T细胞免疫抑制，表明sEV相关miR-19a-3p可能是NPM1突变的AML的有希望的治疗靶点。
5.上海交通大学附属第六人民医院汪泱团队：通过εPL-PEG-DSPE逆转MSC衍生的小细胞外囊泡的表面电荷以增强骨关节炎治疗Feng, K., et al. (2021). "Reversing the surface charge of MSC-derived small extracellular vesicles by εPL-PEG-DSPE for enhanced osteoarthritis treatment."
J Extracell Vesicles 10(13): e12160. IF=25.841间充质干细胞衍生的小细胞外囊泡(MSC-sEVs)对骨关节炎(OA)治疗具有巨大的治疗潜力。然而，软骨基质的空间和静电障碍导致MSC-sEVs在软骨中的分布非常有限，关节内注射后MSC-sEVs的生物利用度低。为了克服这个问题，本研究开发了一种通过用新型阳离子两亲性大分子ε-聚赖氨酸-聚乙烯-二硬脂基磷脂酰乙醇胺(PPD)修饰MSC-sEVs来逆转MSC-sEVs表面电荷的策略。通过与100μg/ml PPD孵育，获得带正电荷的MSC-sEVs（PPD-sEVs），修饰过程对sEVs的完整性和含量几乎没有干扰，在阴离子大分子的干扰下表现出良好的稳定性。与未修饰的MSC-sEV相比，PPD-sEV对软骨细胞的细胞摄取和稳态调节能力更有效。更重要的是，与MSC-sEVs相比，PPD-sEVs表现出显著增强的软骨摄取、软骨渗透和关节保持能力。将PPD-sEVs关节内注射到小鼠OA模型中显示出比MSC-sEVs显著提高的生物利用度，从而在注射频率降低的情况下提高了治疗效果。总的来说，这项研究提供了一种简单有效的策略来提高MSC-sEVs的关节内生物利用度，并具有加速基于MSC-sEVs的OA治疗临床实践的巨大潜力。6.厦门大学颜晓梅、集美大学陈超翔团队合作：活性货物装载到细胞外囊泡中——突出异质封装行为Chen, C., et al. (2021). "Active cargo loading into extracellular vesicles: Highlights the heterogeneous encapsulation behaviour."
J Extracell Vesicles 10(13): e12163. IF=25.841细胞外囊泡(EVs)在作为纳米载体用于药物递送方面表现出独特的优势，但货物封装效率远非预期，尤其是对于亲水性化疗药物。此外，EV的内在异质性使得评估药物包封行为变得困难。受脂质体纳米药物的主动载药策略的启发，该研究报告了一种名为“超声和挤压辅助主动载药”（SEAL）的方法的开发，该方法用于有效和稳定的EV药物封装。使用加载多柔比星的乳源性EVs(Dox-mEVs)作为模型系统，应用超声处理暂时渗透膜，促进硫酸铵溶液流入管腔，以建立主动加载所必需的跨膜离子梯度。除了挤压以缩小大型mEV、均匀粒径和重塑非球形或多层囊泡，与被动加载相比，SEAL的药物封装效率提高了约10倍。纳米流式细胞术的单粒子分析被进一步用于揭示Dox-mEV的异质封装行为，否则这些行为会被基于批量的方法所忽视。阿霉素自发荧光与亲脂性染料DiD的荧光之间的相关性分析表明，只有脂质包裹的颗粒是可主动加载的。同时，免疫荧光分析显示85%以上的酪蛋白阳性颗粒不含阿霉素。这些发现进一步启发了脂质探针和免疫介导的磁分离技术的发展，以分别选择性地去除非脂质封闭颗粒和酪蛋白组件的污染物。最后，细胞内评估证实了SEAL制备的mEV制剂的优越性能，并证明了封装异质性对治疗结果的影响。开发的货物装载方法和基于纳米流式细胞术的表征方法将为基于EV的递送系统的开发提供有益的见解。7.【综述】中南大学刘幼硕教授：外泌体非编码RNA在人类健康和疾病中的作用和机制Li, C., et al. (2021). "Roles and mechanisms of exosomal non-coding RNAs in human health and diseases."
SignalTransduct Target Ther 6(1): 383. IF=18.187外泌体作为细胞间通讯的介质发挥作用，因此对体内平衡调节表现出多效性。外泌体非编码RNA（ncRNA），主要是微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），与人类健康的多种生物学和功能方面密切相关。当外泌体ncRNA由于各种内部或外部疾病而发生组织特异性变化时，它们会导致组织功能障碍、衰老和疾病。该综述全面讨论了外泌体在人类疾病中的潜在调控机制。此外，还探索了目前关于外泌体miRNA、lncRNA和circRNA在人类健康和疾病（包括癌症、代谢疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、自身免疫疾病和传染病）中的作用的知识，以确定它们在人类健康和疾病生物标志物鉴定和治疗探索中的潜在影响。8.复旦大学华山医院钦伦秀教授等：GOLM1通过促进外泌体PD-L1转运到肿瘤相关巨噬细胞中来加剧肝细胞癌中的CD8(+)T细胞抑制Chen, J., et al. (2021). "GOLM1 exacerbates CD8(+) T cell suppression in hepatocellular carcinoma by promoting exosomal PD-L1 transport into tumor-associated macrophages."
Signal Transduct Target Ther 6(1): 397. IF=18.187免疫抑制微环境在肿瘤进展和免疫治疗反应中起着重要作用。高尔基体膜蛋白1(GOLM1)与肝细胞癌(HCC)的进展和转移相关。然而，关于GOLM1在调节免疫抑制环境中的作用及其对HCC免疫治疗功效的影响知之甚少。在这项研究中，GOLM1与浸润性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)呈正相关，在HCC组织中表达高水平的程序性死亡配体1(PD-L1)和CD8(+)T细胞抑制。功能获得和功能丧失研究都确定了GOLM1与免疫抑制之间的密切相关性。在该机制中，GOLM1促进COP9信号小体5介导的HCC细胞中的PD-L1去泛素化，并通过抑制Rab27b表达增加PD-L1向外泌体的转运。此外，与源自HCC细胞的外泌体共培养可上调巨噬细胞上PD-L1的表达。唑来膦酸联合抗PD-L1治疗可减少PD-L1(+)TAM浸润并减轻CD8(+)T细胞抑制，从而抑制小鼠HCC模型中的肿瘤生长。总之，研究揭示了GOLM1通过促进PD-L1稳定和将PD-L1转运到依赖外泌体的TAM来诱导CD8(+)T细胞抑制的机制。靶向PD-L1(+)TAM可能是一种提高抗PD-L1治疗在HCC中的疗效的新策略。9.复旦大学中山医院樊嘉院士、施国明教授、柯爱武研究员：通过肿瘤-巨噬细胞相互作用扩增空间分离的腺苷通路诱导肝细胞癌抗PD1耐药Lu, J. C., et al. (2021). "Amplification of spatially isolated adenosine pathway by tumor-macrophage interaction induces anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma."
J Hematol Oncol 14(1):200. IF=17.388免疫检查点阻断抵抗会缩小癌症免疫疗法的疗效，但其潜在机制仍然难以捉摸。阐明抗PD1耐药性的内在机制对于改善晚期HCC患者的预后很重要。研究发现circTMEM181在抗PD1治疗反应不佳的肝细胞癌(HCC)患者和术后预后不良的HCC患者中升高。高外泌体circTMEM181有利于免疫抑制微环境并赋予HCC抗PD1抗性。从机制上讲，外泌体circTMEM181吸收了miR-488-3p并上调了巨噬细胞中的CD39表达。使用巨噬细胞特异性CD39敲除小鼠和药理学方法，揭示了HCC中抗PD1抗性的新模式。巨噬细胞中细胞特异性CD39表达和HCC细胞中CD73表达协同激活eATP-腺苷途径并产生更多腺苷，从而损害CD8(+)T细胞功能并驱动抗PD1抗性。综上，HCC来源的外泌体circTMEM181通过提高CD39表达促进免疫抑制和抗PD1耐药，通过靶向巨噬细胞上的CD39抑制ATP-腺苷通路可以挽救HCC的抗PD1治疗耐药性。10.南京医科大学张正东教授、王美林教授：PM2.5通过细胞外囊泡Let-7i-5p介导的MAPK信号通路调节诱导儿童哮喘发作Zheng, R., et al. (2021). "Fine Particulate Matter Induces Childhood Asthma Attacks via Extracellular Vesicle-Packaged Let-7i-5p-Mediated Modulation of the MAPK Signaling Pathway."
Adv Sci(Weinh): e2102460. IF=16.806直径小于2.5µm的细颗粒物(PM(2.5))是儿童急性哮喘发作的主要危险因素。然而，这种关联背后的生物学机制仍不清楚。在该研究中，PM(2.5)处理的HBE细胞分泌的细胞外囊泡(PM(2.5)-EVs)在“水平”HBE细胞中引起细胞毒性并增加“纵向”敏感的人支气管平滑肌细胞(HBSMCs)的收缩性。RNA测序显示，let-7i-5p在PM(2.5)-EVs和哮喘血浆中显著过表达；此外，其水平与哮喘儿童的PM(2.5)暴露相关。EV包装的let-7i-5p和传统临床生物标志物IgE的组合表现出最佳的诊断性能（曲线下面积[AUC]=0.855，95%CI=0.786-0.923）。从机制上讲，let-7i-5p通过与ELAVL1相互作用被包装进PM(2.5)-EVs，并被“水平”受体HBE细胞和“纵向”受体敏感HBSMC内化，随后通过抑制其目标DUSP1。此外，将EV包装的let-7i-5p注射到PM(2.5)治疗的幼鼠中会加重哮喘症状。这项综合研究揭示了在PM(2.5)诱发的哮喘发作期间由富含let-7i-5p的EV分泌介导的细胞外环境重塑，并确定血浆EV包装的let-7i-5p作为儿童哮喘的新预测因子。11.第四军医大学口腔医院吴炜、张惠等：富含人牙龈间充质干细胞来源的“基质结合细胞外囊泡”的软骨细胞外基质使气管缺陷的功能重建成为可能Zeng, T., et al. (2021). "Cartilaginous Extracellular Matrix Enriched with Human Gingival Mesenchymal Stem Cells Derived "Matrix Bound Extracellular Vesicles" Enabled Functional Reconstruction of Tracheal Defect."
Adv Sci (Weinh): e2102735. IF=16.806干细胞衍生的细胞外囊泡(EV)对组织修复必不可少。哺乳动物软骨细胞外基质(cECM)可能不能很好地诱导气管再生，因为在受伤的成年哺乳动物气管中，发生肉芽肿反应而不是再生反应。鉴于牙龈的高再生能力，研究假设人类牙龈间充质干细胞衍生的EVs(gEVs)可以诱导哺乳动物气管上皮细胞再生。将软骨细胞与GMSCs共培养会产生丰富的“基质结合gEVs(gMVs)”，形成软骨ECM，在温和、短期脱细胞后进一步保存在脱细胞cECM(cACM)中。结果表明，gMVs-cACM可以很好地锚定在聚甘油癸二酸酯微孔贴片上，从而增强手术缝合性和机械强度。在兔气管缺损中，gMVs-cACM贴片可诱导血管化纤毛柱状上皮快速再生，从而支持动物的长期存活。gMVs-cACM处理组表现出气管祖细胞-基底上皮细胞的增殖，以及修复细胞中JAK2/STAT1通路的激活。这项研究不同于对组织来源ECM的传统关注，并引入了一种新的气管组织再生方法。12.中山大学深圳校区陈红波、程芳、南方医科大学贾搏：工程化的小细胞外囊泡作为FGL1/PD-L1双靶向递送系统，用于减轻免疫排斥Tsai, H. I., et al. (2021). "Engineered Small Extracellular Vesicles as a FGL1/PD-L1 Dual-Targeting Delivery System for Alleviating Immune Rejection."
Adv Sci (Weinh): e2102634. IF=16.806由于器官移植后长期使用广泛的免疫抑制剂的毒性，迫切需要开发新的免疫抑制剂。综合样本分析揭示了异体心脏移植小鼠和临床肾移植患者中FGL1/LAG-3和PD-L1/PD-1免疫检查点的失调。为了增强这两个免疫抑制信号轴，开发了一种生物工程策略，以在小细胞外囊泡(sEV)的表面同时显示FGL1/PD-L1(FP)。在各种细胞来源中，源自间充质干细胞(MSC)的FPsEV不仅丰富了FGL1/PD-L1的表达，而且还保持了未修饰的MSCsEV的免疫调节特性。接下来，证实了sEV上的FGL1和PD-L1与其受体特异性结合，即靶细胞上的LAG-3和PD-1。重要的是，FPsEVs在体外和心脏同种异体移植模型中显著抑制T细胞活化和增殖。此外，用低剂量FK506(FPsEVs@FK506)封装的FPsEVs对抑制T细胞增殖、降低脾脏和心脏移植物中的CD8(+)T细胞密度和细胞因子产生具有更强的作用，诱导淋巴结中的调节性T细胞，并延长移植物存活率。总之，双靶向sEV具有协同增强免疫抑制信号和减缓移植排斥反应的潜力。13.西北农林科技大学张彦明、郭抗抗：源自自噬的细胞外囊泡介导经典猪瘟病毒在细胞培养中的抗抗体传播Wang, T., et al. (2021). "Extracellular vesicles originating from autophagy mediate an antibody-resistant spread of classical swine fever virus in cell culture."
Autophagy: 1-17. IF=16.016自由传播是哺乳动物病毒传播的经典模式。然而，这种传输方法的效率通常较低，因为在生理条件下的细胞外环境中存在结构障碍或免疫监视。该研究使用多重病毒复制分析结合抗体中和、transwell测定和电子显微镜系统分析了经典猪瘟病毒(CSFV)的传播，并确定了细胞外囊泡(EV)介导的CSFV在细胞中的传播。在这种方法中，完整的CSFV病毒颗粒被封闭在EV内，并随着EV的运动转移到未感染的细胞中，导致病毒的抗体抗性感染。使用分级分析、免疫染色和电子显微镜，表征了含有CSFV的EV，并证明EV源自巨自噬/自噬。总之，结果显示了CSFV的新传播机制，并证明CSFV传播中的EVs与自噬密切相关。这些发现揭示了CSFV传播的免疫逃避机制，以及细胞囊泡在病毒生命周期中的新功能。14.东北大学杨婷：比率3D DNA 机器结合机器学习算法用于早期泌尿疾病的超灵敏和高精度筛查Wu, N., et al. (2021). "Ratiometric 3D DNA Machine Combined with Machine Learning Algorithm for Ultrasensitive and High-Precision Screening of Early Urinary Diseases."
ACS Nano. IF=15.881尿细胞外囊泡(uEVs)作为诊断泌尿系统疾病的潜在生物标志物来源受到了相当多的关注。目前的研究主要集中在基于高通量蛋白质组学的生物标志物的发现上，而将uEVs的生物标志物应用于早期泌尿系统疾病诊断的努力有限。该研究展示了一种诊断方法，通过将比率三维(3D)DNA机器与机器学习(ML)相结合，实现uEV的超灵敏检测和早期泌尿系统疾病的准确分类。比例3D DNA机器平台是通过将包含富含胞嘧啶（富含C）的序列、锚链和核酸稳定的银纳米簇(DNA(AgNCs))的挂锁探针(PLP)结合到磁性纳米粒子(MNPs)上来构建的。uEVs与适配体的竞争性结合释放了步行者链，因此比例3D DNA机器被激活以进行准确的扩增反应并产生比例荧光信号。该生物传感器提供了9.9×10(3)粒子mL(-1)的检测限，uEV的线性范围为10(4)-10(8)粒子mL(-1)。随后应用两种ML算法K-最近邻(KNN)和支持向量机(SVM)来分析uEV多生物标志物的传感信号与临床状态之间的相关性。通过KNN和SVM分析，最优生物标志物组合的疾病诊断准确率分别达到95%和100%，疾病类型分类准确率分别达到94.7%和89.5%。此外，该方法通过t分布随机相邻嵌入(tSNE)算法对来自患有疾病或作为健康对照的个体的临床uEV样本进行100%准确的视觉识别。15.【综述】浙江大学药学院顾臻教授等：用于靶向治疗的细胞特征Chen, C., et al. (2021). "Cellular transformers for targeted therapy."
Adv Drug Deliv Rev 179: 114032. IF=15.47利用天然细胞作为药物载体一直是近年来的热点，这归因于它们的生物相容性和固有的动态特性。在早期阶段，细胞主要是由于其脂质分隔的区室结构和天然膜蛋白而被用作载体。范围重点是“细胞展示什么”而不是“细胞如何变化”。最近，天然细胞的动态行为，例如表面蛋白质模式、形态、极性和原位产生治疗剂的变化，通过充分利用这些过程，已引起更多关注，以开发先进的药物递送系统。该综述围绕促进靶向治疗的动态细胞转化行为展开。涉及几何形状的细胞变形、吐出更小的囊泡、抗原呈递细胞的活化、不同表型之间的极化、治疗剂的局部生产以及与合成材料的杂交。除了专注于传统的具体货物输送之外，还引入了更多来自细胞本身的功能性“手柄”，例如信息交换、细胞通讯以及细胞与细胞外环境之间的相互作用。16.南开大学杨志谋教授等：细胞器启发的超分子纳米药物可精确消除肝脏肿瘤的生长和转移Zhan, J., et al. (2022). "Organelle-inspired supramolecular nanomedicine to precisely abolish liver tumor growth and metastasis."
Bioact Mater 9: 120-133. IF=14.593细胞器负责物质在生命系统中的有效储存和运输。无数的细胞外囊泡(EV)在细胞间通讯中充当交换信号分子的桥梁，高度动态的微管蛋白和肌动蛋白有助于有效的细胞内物质转运。细胞器自然运送货物的无穷无尽线索激发了研究人员探索“智能”运送载体的仿生结构的构建。该研究报告了一种10-羟基喜树碱(HCPT)-肽缀合物HpYss，它模拟了用于精确肝癌治疗的人工EV到细丝的转化过程。在细胞外碱性磷酸酶(ALP)和细胞内谷胱甘肽(GSH)的连续刺激下，HpYss通过串联自组装进行，从纳米颗粒到纳米纤维的形态转变。实验相图阐明了ALP和GSH含量对自组装纳米结构的影响。此外，HepG2细胞中HpYss形成的细胞器模拟结构的动态转化使得抗癌药物HCPT能够有效地传递到细胞核，并且尺寸形状从细胞外纳米粒子（50-100nm）转变为细胞内纳米纤维(4-9nm)被证实对核传递至关重要。HpYss的核靶向放大细胞凋亡，从而显著增强HCPT对HepG2细胞的抑制作用（>10倍）。受益于时空控制的纳米结构，HpYss在多细胞球体和异种移植模型中表现出深度渗透、增强的积累和长期保留，有效地消除了肝肿瘤的生长并防止了肺转移。该细胞器模拟递送策略为设计用于癌症治疗的纳米医学提供了一种新的范例。17.陕西师范大学：靶向中枢神经系统的细胞外囊泡在实验性自身免疫性脑脊髓炎中增强三碘甲状腺原氨酸（T3）髓鞘再生效应Xiao, Y., et al. (2022). "Targeting central nervous system extracellular vesicles enhanced triiodothyronine remyelination effect on experimental autoimmune encephalomyelitis."
Bioact Mater 9:373-384. IF=14.593缺乏靶向中枢神经系统（CNS）病灶的高效药物递送是脱髓鞘疾病治疗的主要问题。细胞外囊泡(EV)作为药物递送载体具有很大的前景。然而，由于其靶向能力不足和全身给药后的“稀释效应”，临床应用受到限制。神经干细胞(NSC)提供了丰富的EV来源，因为它们具有非凡的自我更新能力。该研究开发了一种新的治疗系统，使用来自具有高表达配体PDGF-A（EVP）的修饰NSC的EV，并实现局部递送。已经证明EVP大大增强了对少突胶质细胞谱系的靶向能力。此外，EVP用于包埋三碘甲状腺原氨酸(T3)，这是一种对少突胶质细胞发育至关重要的甲状腺激素，但在全身给药时会产生严重的副作用。与单独施用EVPs或T3相比，全身注射EVPs+T3显著减轻了疾病的发展，增强了少突胶质细胞的存活，抑制了髓鞘损伤，并促进了实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠病变中的髓鞘再生。总之，工程化的EVP具有显著的中枢神经系统病变靶向潜力，为中枢神经系统脱髓鞘疾病和神经炎症提供了有效的治疗策略。18.重庆大学王贵学教授等：血管内皮细胞在低剪切应力下对氧化应激介导的细胞外囊泡的摄取Qin, X., et al. (2022). "Uptake of oxidative stress-mediated extracellular vesicles by vascular endothelial cells under low magnitude shear stress."
Bioact Mater 9: 397-410. IF=14.593细胞外囊泡(EV)越来越多地用作药物和生物活性分子的递送载体，这通常需要血管内给药。覆盖血管内表面的内皮细胞容易受到血流剪切应力的影响。很少有研究证明红细胞衍生的EVs(RBCEVs)和内皮细胞之间的相互作用。因此，需要阐明血管内皮细胞在血流过程中对EV的吞噬作用。该研究构建了红细胞衍生的细胞外囊泡(RBCEVs)以研究体外和动物模型的内皮细胞吞噬作用。结果表明，包括低剪切应力(LSS)和振荡剪切应力(OSS)在内的低幅度剪切应力可以促进体外内皮细胞对RBCEV的摄取。此外，在斑马鱼和小鼠模型中，RBCEVs倾向于被LSS或OSS下的内皮细胞内化。此外，RBCEVs很容易被暴露于LSS或OSS的动脉粥样硬化斑块中的内皮细胞吞噬。从机制上讲，LSS诱导的氧化应激是内皮细胞摄取增加的部分原因。总的来说，这项研究表明，血管内皮细胞可以很容易地在低剪切应力的区域吞噬EV，这将为体内开发和利用基于EV的纳米药物递送系统提供理论基础。19.上海交通大学：光声图像引导海绵体内注射脂肪干细胞外泌体负载聚多巴胺热敏水凝胶治疗勃起功能障碍Liang, L., et al. (2022). "Photoacoustic image-guided corpus cavernosum intratunical injection of adipose stemcell-derived exosomes loaded polydopamine thermosensitive hydrogel for erectile dysfunction treatment."
Bioact Mater 9: 147-156. IF=14.593干细胞衍生的外泌体（SC-EXO）是再生医学中的一种新兴治疗剂。管内注射SC-EXO被认为是治疗勃起功能障碍(ED)的一种前瞻性方法。然而，海绵体的高血管化使得有效保留成为SC-EXO鞘内注射的主要挑战。在这项研究中，聚多巴胺纳米颗粒(PDNPs)掺入了聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯-共-丙交酯）（PDNPs-PELA）热敏水凝胶，通过简单的原位聚合制备，用于脂肪干细胞衍生外泌体（EXO）的膜内给药。水凝胶在体温下表现出溶胶-凝胶转变。此外，发现使用聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯-共-丙交酯）（PELA）嵌段共聚物作为模板的PDNPs原位聚合在凝胶体系中更稳定地分散。EXO被包裹在水凝胶中后，在两周内表现出缓释行为。体内动物实验表明，水凝胶释放的外泌体导致内皮细胞和神经元愈合，增加腔内压力，从而恢复勃起功能。特别是，由于热敏凝胶中的PDNPs具有优异的光声性能，在实时光声成像的引导下，水凝胶可以准确地输送到白膜中。这些结果表明，所制备的PDNPs-PELA作为用于ED治疗的可注射外泌体载体具有广阔的前景。20.南京医科大学附属无锡人民医院毛文君课题组与美国宾汉姆顿大学万源合作：工程化的胞外囊泡用于肿瘤抗PDL1免疫和化疗的联合疗法Chen, Y., et al. (2022). "Engineered extracellular vesicles for concurrent Anti-PDL1 immunotherapy and chemotherapy."
Bioact Mater 9: 251-265. IF=14.59321.青岛市市立医院辛永宁/庄立琨课题组：非酒精性脂肪性肝病外泌体分泌的新机制Zhang, J., et al. (2021). "Lipid-induced DRAM recruits STOM to lysosomes and induces LMP to promote exosome release from hepatocytes in NAFLD."
Sci Adv 7(45): eabh1541. IF=14.13622.华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科刘国辉教授团队与重庆大学生物工程学院冯茜教授团队：多功能水凝胶通过缓释外泌体和FGF-2加速糖尿病创面愈合Xiong, Y., et al. (2021). "All-in-One:Multifunctional Hydrogel Accelerates Oxidative Diabetic Wound Healing through Timed-Release of Exosome and Fibroblast Growth Factor."
Small: e2104229. IF=13.28123.武汉大学王富安、刘晓庆：基于巨噬细胞EVs中光敏剂内源性生物合成的高效光化学疗法纳米平台Li, R., et al. (2021). "An efficient photochemotherapy nanoplatform based on the endogenous biosynthesis of photosensitizer in macrophage-derived extracellular vesicles."
Biomaterials 279: 121234. IF=12.479细胞外囊泡（EVs）由于其出色的生物相容性和长期循环，已成为多用途的药物递送载体，但由于合成后的被动EVs封装而受到低靶向性和低效负载能力的限制。该研究报告了一种简单可行的原位生物合成方法，用细胞内产生的原卟啉X(PpIX)和阿霉素(DOX)封装靶向肿瘤的叶酸(FA)修饰的EV。与传统的直接药物孵育或药物电穿孔EVs相比，这些生物合成的EVs显示出高载药效率，同时最大限度地减少了结构和功能扰动。该多功能EV显示增强的积累和渗透到深部肿瘤实质，以及增强对原位和转移肿瘤的免疫反应，从而实现更可靠的光化学治疗。作为一种智能多模式治疗系统，该生物合成EV可以设计更多治疗剂，并在生物医学应用中显示出巨大的前景。24.空军军医大学金岩教授等：牙形成相关的发育微环境促进牙髓干细胞聚集，使撕脱的牙齿恢复活力Guo, H., et al. (2021). "Odontogenesis-related developmental microenvironment facilitates deciduous dental pulp stem cell aggregates to revitalize an avulsed tooth."
Biomaterials 279: 121223. IF=12.479利用发育过程的组织工程代表了一种有前途但具有挑战性的再生医学方法。牙齿撕脱是最严重的外伤性牙齿损伤之一，而功能性牙齿再生仍不确定。该研究建立了一种使用脱细胞牙基质(DTM)与人牙髓干细胞(hDPSC)聚集体相结合的策略来模拟与牙形成相关的发育微环境。通过这种策略重建的生物工程牙齿在植入牙槽骨后，在临床前猪模型中再生了配备脉管系统和神经支配的三维牙髓和牙周组织。这些结果促使我们在一项试点临床试验中招募了15名外伤性牙齿损伤后牙齿脱落的患者。在植入后12个月，生物工程牙齿导致功能性牙齿的再生，从而支持人类牙根的持续发育。从机制上讲，源自hDPSC聚集体的外泌体通过上调hDPSC的牙源性和血管生成能力来介导牙齿再生过程。研究结果表明，通过DTM和干细胞聚集体进行的牙源性微环境工程启动功能性牙齿再生，并作为牙齿撕脱的有效治疗方法。25.陆军军医大学第一附属医院（西南医院）运动医学中心唐康来教授课题组：基于Scleraxis过表达的工程化BMMSC来源外泌体的纳米疗法可抑制腱骨界面骨溶解并提高腱骨愈合强度Feng, W., et al. (2021). "MiR-6924-5p-rich exosomes derived from genetically modified Scleraxis-overexpressing PDGFRα(+)BMMSCs as novel nanotherapeutics for treating osteolysis during tendon-bone healing and improving healing strength."
Biomaterials 279: 121242. IF=12.47926.台湾卫生研究院谭泽华研究员等：系统性红斑狼疮中BPI过表达抑制Treg分化并诱导外泌体介导的炎症Chuang, H. C., et al. (2021). "BPI overexpression suppresses Treg differentiation and induces exosome-mediated inflammation in systemic lupus erythematosus."
Theranostics 11(20):9953-9966. IF=11.556血清来源的外泌体与人类系统性红斑狼疮（SLE）的疾病严重程度相关。来自SLE患者的T细胞衍生外泌体中的蛋白质可能会导致炎症。该研究在SLET细胞和T细胞衍生的外泌体中发现了一种过度表达的蛋白质，即杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)。T细胞特异性BPI转基因(Lck-BPI Tg)小鼠表现出多组织炎症，早期诱导血清IL-1β水平，以及血清甘油三酯和肌酐水平。Lck-BPI Tg T细胞的外泌体刺激了野生型受体巨噬细胞的IL-1β表达。值得注意的是，含有BPI的外泌体的过继转移增加了受体小鼠的血清IL-1β和自身抗体水平。转移的外泌体渗入受体小鼠的多个组织，导致肝炎、肾炎和关节炎。ScRNA-seq显示Lck-BPI Tg T细胞显示出Treg数量的减少，这伴随着ZFP36L2上调和Helios下调。此外，BPI转基因降低了体外Treg分化，BPI敲除增强了其分化。结论：BPI是Treg分化的负调节因子。BPI在T细胞来源的外泌体或外周血T细胞中的过度表达可能是人类SLE肾炎、肝炎和关节炎的生物标志物和致病因子。27.空军军医大学唐都医院袁丽君：外泌体介导的炎症反应性Il-10 mRNA递送用于控制动脉粥样硬化治疗Bu, T., et al. (2021). "Exosome-mediated delivery of inflammation-responsive Il-10 mRNA for controlled atherosclerosis treatment." Theranostics 11(20): 9988-10000. IF=11.556治疗各种炎症性疾病（如动脉粥样硬化）非常需要量身定制的炎症控制。IL-10是一种有效的抗炎细胞因子，而全身和重复递送可能会由于免疫抑制而引起有害的副作用。该研究开发了一种纳米系统，可将炎症反应性Il-10 mRNA优先传递到巨噬细胞中，以进行量身定制的炎症控制。方法：IL-10被设计为包含一个修饰的HCV-IRES（丙型肝炎病毒内部核糖体进入位点），其中两个miR-122识别位点被两个miR-155识别位点取代。通过蛋白质印迹或ELISA测试工程化mRNA对miR-155的翻译反应性。此外，工程化的Il-10 mRNA通过在供体细胞中的强制表达被动地封装到外泌体中。在ApoE(-/-)（载脂蛋白E缺陷型）小鼠中分析了对动脉粥样硬化的治疗作用和功能化外泌体在体内的系统性渗漏表达作用。结果：当miR-155被强制表达时，或在内源性miR-155诱导的M1极化巨噬细胞中，工程化的IRES-Il-10 mRNA可以被翻译激活。此外，工程化的IRES-Il-10 mRNA封装到外泌体中时，可以有效地传递到ApoE(-/-)小鼠斑块中的巨噬细胞和一些其他细胞类型中。在斑块的受体细胞中，被包裹的Il-10 mRNA被功能性地翻译成蛋白质，在其他组织/器官中泄漏相对较少，没有明显的炎症。与斑块中强大的Il-10诱导一致，基于外泌体的工程化Il-10递送可以减轻ApoE(-/-)小鼠的动脉粥样硬化。结论：该研究通过基于外泌体的系统性和重复递送工程化Il-10mRNA建立了控制炎症控制的有效平台，这可能是动脉粥样硬化治疗的一种有前途的策略。28.华中科技大学：靶向SPIB/SPI1促进的癌细胞和中性粒细胞相互作用可抑制有氧糖酵解和癌症进展Wang, J., et al. (2021). "Therapeutic targeting of SPIB/SPI1-facilitated interplay of cancer cells and neutrophils inhibits aerobic glycolysis and cancer progression."
Clin Transl Med11(11): e588. IF=11.492作为一种代谢重编程特征，癌细胞的大部分能量来自有氧糖酵解，而其调节机制和治疗策略仍然不明确。沙门氏菌致病岛1(SPI1/PU.1)是一种造血转录因子，被鉴定为促进糖酵解过程、肿瘤发生、侵袭性以及结肠癌细胞的转移，而肿瘤相关的中性粒细胞与结肠癌细胞相互作用。从机制上讲，中性粒细胞通过细胞外囊泡传递SPI1 mRNA，导致癌细胞的SPI1表达增强。通过与SPI1相关蛋白(SPIB)的物理相互作用，SPI1驱动癌细胞内糖酵解基因的表达，进而通过糖酵解代谢物乳酸诱导中性粒细胞极化。肿瘤中中性粒细胞或SPIB-SPI1相互作用的消耗显著抑制了糖酵解过程、肿瘤发生和侵袭性。发现SPI1或SPIB的上调与结肠癌患者的不良预后有关。结论：SPIB/SPI1促进癌细胞和中性粒细胞相互作用的治疗靶向抑制有氧糖酵解和癌症的进展。29.南京大学吴稚伟团队：工程化细胞外小囊泡sEVs RVG通过递送抗病毒siRNA靶向胎鼠头部抑制ZIKV感染并减轻病毒造成的鼠小头症Zhang, R., et al. (2021)."sEVs(RVG) selectively delivers antiviral siRNA to fetus brain,inhibits ZIKV infection and mitigates ZIKV-induced microcephaly in mousemodel."
Mol Ther. IF=11.45430.山东大学基础医学院于书彦教授课题组：小胶质细胞来源的外泌体通过miR-146a-5p调控抑郁症大鼠海马神经发生Fan, C., et al. (2021). "Microglia secrete miR-146a-5p-containing exosomesto regulate neurogenesis in depression."
Mol Ther. IF=11.45431.徐州医科大学郑葵阳课题组：华之睾吸虫促进胆管损伤的新机制Yan, C., et al. (2021). "Csi-let-7a-5p delivered by extracellular vesicles from a liver fluke activates M1-like macrophages and exacerbates biliary injuries."
Proc Natl Acad Sci U S A118(46). IF=11.20532.香港中文大学蔡宗衡教授：用于细胞外囊泡及其从活细胞分泌的原位成像的pH可逆荧光探针Liu, H., et al. (2021). "A pH-Reversible Fluorescent Probe for in Situ Imaging of Extracellular Vesicles and Their Secretion from Living Cells."
Nano Lett 21(21): 9224-9232. IF=11.189由于可用于原位可视化的技术有限，我们对细胞外囊泡(EV)如何从细胞分泌的了解仍然不足。该研究报告了一种pH可逆硼二吡咯甲烯(BODIPY)荧光探针，用于对活细胞分泌的EV进行共聚焦成像，而不会引起严重的细胞毒性。该探针在碱性条件下主要呈现无荧光的无色BODIPY形式，但在酸化后逐渐转换为其荧光母体BODIPY形式；这种pH值转变使弱碱性培养基中的酸性EV（如富含CD81的外泌体和细胞外多泡体）和弱碱性细胞质中的细胞内酸性前体EV成像成为可能，“永远在线”染料经常遇到的假阳性信号最少。该探针与质粒转染的联合应用揭示了通过微管通道从细胞伪足中分泌一些EV。该探针可能会提供对EV细胞外运输的机制见解，并支持基于EV的纳米药物的开发。33.西湖大学生命科学学院谢琦课题组：外泌体lncRNA介导的细胞间通讯促进胶质母细胞瘤的化学抗性Zhao, W. and Q. Xie (2021). "Exosomal lncRNA-Mediated Intercellular Communication Promotes Glioblastoma Chemoresistance."
Cancer Immunol Res. IF=11.151胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗是手术，然后是放疗和化疗，通常使用化疗药物替莫唑胺。然而，这种治疗不是治愈性的。该报道发现了一种调控GBM细胞对替莫唑胺耐药的新回路，该回路涉及外泌体介导的长链非编码RNA(lncRNA)lnc-TALC（胶质母细胞瘤复发中替莫唑胺相关的lncRNA）向小胶质细胞的转移。这些结果为治疗提供了新的靶点，可以帮助克服对替莫唑胺的耐药性。34.暨南大学何蓉蓉教授团队、广州中医药大学陈扬教授团队及北京中医药大学东直门医院商洪才教授团队：脂肪肝源性外泌体内miR-7致微血管内皮损伤的作用机制Zuo, R., et al. (2021). "Hepatic smallextracellular vesicles promote microvascular endothelial hyperpermeability during NAFLD via novel-miRNA-7."
J Nanobiotechnology 19(1): 396. IF=10.43535.锦州医科大学：源自原代M2巨噬细胞的工程化细胞外囊泡具有抗炎和神经保护特性，用于治疗脊髓损伤Zhang, C., et al. (2021). "Engineered extracellular vesicles derived from primary M2 macrophages with anti-inflammatory and neuroprotective properties for the treatment of spinal cord injury."
J Nanobiotechnology 19(1): 373. IF=10.43536.中国科学院上海药物研究所张志文课题组：M2巨噬细胞微泡启发的纳米载体提高了肿瘤中癌细胞和癌症干细胞的可及性Wang, Y., et al. (2021). "M2 macrophage microvesicle-inspired nanovehicles improve accessibility to cancer cells and cancer stem cells in tumors."
J Nanobiotechnology 19(1): 397. IF=10.43537.广州医科大学：人工外泌体介导的表观遗传抑制剂的时空分辨和靶向递送Li, H., et al. (2021). "Artificial exosomes mediated spatiotemporal-resolved and targeted delivery of epigenetic inhibitors."
J Nanobiotechnology 19(1): 364. IF=10.43538.湖南师范大学&中南大学：来自缺氧预处理的鼻粘膜间充质干细胞的细胞外囊泡通过miR-612增强血管生成Ge, L., et al. (2021). "Extracellular vesicles derived from hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells enhance angiogenesis via miR-612."
J Nanobiotechnology 19(1): 380. IF=10.43539.浙江大学王伟林教授等：用于组织修复的细胞来源的细胞外囊泡和细胞膜Ding, Y., et al. (2021). "Cell-derived extracellular vesicles and membranes for tissue repair."
J Nanobiotechnology 19(1): 368. IF=10.43540.南京农业大学：MoErv29促进质外体效应子分泌，有助于稻瘟病真菌Magnaporthe oryzae的毒力Qian, B., et al. (2021). "MoErv29 promotes apoplastic effector secretion contributing to virulence of the rice blast fungus Magnaporthe oryzae."
New Phytol. IF=10.15141.中山大学附属第一医院：脂毒性诱导的circGlis3损害β细胞功能并通过外泌体传播促进胰岛内皮细胞功能障碍Xiong, L., et al. (2021)."Lipotoxicity-induced circGlis3 impairs beta cell function and is transmitted by exosomes to promote islet endothelial cell dysfunction."
Diabetologia. IF=10.122 相关文章的原文和本月全部文章列表可前往论坛同名贴下载。（百度：外泌体之家；或网址：www.exosome.com.cn）11月份国内外泌体领域的进展整理到此结束。感谢大家关注！希望大家有所收获。下个月见！外泌体资讯网 国内外泌体领域进展总结（2021年11月）
