急性炎症的特点是中性粒细胞迅速渗透，是一种保护性反应，但如果未得到及时消退，可能导致慢性炎症性疾病。来自美国密歇根大学生命科学研究所的研究人员发现，核膜衍生的多囊体分泌含有白三烯B4（LTB4）和核内DNA的外泌体，通过引发PPARα激活和分泌性内源DNase I的时空调控，促进在炎症消退阶段的中性粒细胞清除。相关内容以“Neutrophils secrete exosome-associated DNA to resolve sterile acute inflammation”为题在线发表于5月22日的国际知名细胞生物学学术期刊、Nature子刊Nature Cell Biology杂志上。
快速反应对于组织损伤或感染至关重要，以有效解决急性炎症，这种反应通常持续几天。中性粒细胞作为第一反应者，它们渗透到组织中以清除有害物质和组织碎片，并分泌对组织修复至关重要的介质。急性炎症症状在解决后消退，这一过程由中性粒细胞启动，随后是巨噬细胞和其他免疫细胞的渗透。相比之下，慢性炎症持续数周至数年，通常源于未解决的急性炎症、自身免疫反应或持续的刺激暴露。中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的渗透在时间和/或功能上的失调与慢性炎症性疾病相关，包括类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化和癌症等。这些疾病中的许多与受影响组织和血液中的中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）升高相关。经典的自杀性NET由嵌有有毒颗粒和细胞质蛋白的核DNA组成，并在由增殖因子、细菌或真菌触发的坏死性凋亡死亡过程中释放。相比之下，在金黄色葡萄球菌感染的小鼠中观察到的DNA非溶解性分泌（nonlytic secretion of DNA），称为活性NET释放，已被提出可能涉及核膜（NE）出芽和小泡化。然而，调节DNA非溶解性分泌的精确机制及其在炎症中的作用仍不明确。虽然体外研究表明NET具有促炎作用，但迁移中性粒细胞分泌DNA在体内的炎症作用仍不明确，一些研究指出它们具有抗炎潜力。
炎症的消退涉及通过浸润的巨噬细胞进行的对发生凋亡的先锋中性粒细胞的清除，以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的激活，后者上调抗炎细胞因子。此外，诸如脂氧素、白三烯和前列腺素等类花生四烯酸分子促进中性粒细胞反向迁移回血液，启动消退反应。虽然渗透的中性粒细胞在消退中的作用尚不明确，但它们通过分泌白三烯B4（LTB4）在迁移过程中广泛放大炎症反应，吸引更多中性粒细胞到受损或感染的组织。LTB4的合成始于细胞质磷脂酶A2α介导的膜磷脂水解，产生花生四烯酸。5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP；一种内质网/核膜常驻的跨膜蛋白）促进花生四烯酸从膜中释放，随后被5-脂氧合酶（5LO）氧化，并由白三烯A4水解酶转化为LTB4。在中性粒细胞趋化过程中，合成LTB4的酶和LTB4本身在来自核膜衍生的多囊体（MVBs）中通过非典型的外泌体释放，这一过程依赖于中性鞘磷脂酶（nSMase）。在趋化信号的作用下，核膜衍生的5LO/FLAP阳性MVBs从核膜出芽，与细胞膜融合，并释放含有LTB4合成机制的外泌体。这些外泌体释放的LTB4以自分泌和旁分泌的方式作用，增强了中性粒细胞从远处位置向感染/受伤组织的招募。
核膜多囊体（NE-MVBs）在其界膜上携带层粘蛋白B受体（lamin B receptor，LBR；一种内核膜跨膜蛋白），而其内腔小泡（ILVs）缺乏LBR。除了调节胆固醇生物合成和异染色质组装外，LBR还与核小体核心组蛋白H3相互作用。成熟的人类和小鼠中性粒细胞表达低水平的层粘蛋白A/C和高水平的层粘蛋白B1。值得注意的是，LBR在中性粒细胞分化过程中上调，并且对核的分叶至关重要。
LTB4通过高亲和力的G蛋白偶联受体（GPCR）BLT1在低浓度（约10nM）时发挥促炎作用，而在高浓度（>100nM）时则激活低亲和力的GPCR BLT2，以及抗炎转录因子PPARα，后者有助于消退慢性和急性炎症。然而，精确调控LTB4在受影响组织中的时空水平以及它在中性粒细胞渗透和PPARα介导的消退中的双重作用的机制仍不明确。
在这项研究中，研究人员探讨了迁移中性粒细胞分泌DNA在炎症和炎症消退中的重要性。研究人员识别了一种调节非溶解性DNA分泌的机制，分析了它对中性粒细胞迁移的影响以及独特的中性粒细胞核膜成分在分泌含LTB4的外泌体和核DNA中的作用。这些外泌体与核DNA共同分泌，有助于在小鼠皮肤模型中消退无菌性炎症中的中性粒细胞浸润。活化的中性粒细胞在定向迁移时表现出快速且重复的DNA分泌，这一机制与自杀性NET释放和细胞死亡不同。DNA被包装在NE-MVBs的腔内，这一过程由LBR和染色质去凝聚介导。此外，研究揭示了外泌体相关DNA的分泌（SEADs）通过调控PPARα激活、内源性DNase I（eDNase I）表达和中性粒细胞反向迁移促进了炎症的消退。这些发现推进了我们对中性粒细胞在炎症过程中功能的理解以及DNA分泌的生理学意义。
参考文献：Neutrophils secrete exosome-associated DNA to resolve sterile acute inflammation. Nat Cell Biol 27, 931–947 (2025).
