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复旦大学肿瘤医院:外泌体ANXA6抑制EGFR泛素化降解诱导三阴性乳腺癌的吉西他滨耐药

​外泌体是调节肿瘤微环境的细胞间信息的载体,通过转运RNA和蛋白质等多种机制在肿瘤耐药中发挥重要作用。然而,外泌体对三阴性乳腺癌(TNBC) 的吉西他滨耐药性的影响尚不清楚。来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春课题组的研究人员发现,吉西他滨耐药细胞的外泌体促进敏感细胞的吉西他滨耐药性,其机制是由外泌体ANXA6蛋白对EGFR的调控实现的。该研究发表于Cell Death & Disease杂志上。

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乳腺癌,尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),是女性最常见的恶性肿瘤,严重威胁女性健康。由于缺乏相关受体,TNBC患者不能接受内分泌治疗或抗HER-2的靶向治疗。一些提高患者生存率的新疗法已经在开发中,例如 PARP 抑制剂和免疫疗法,而传统化疗仍然是转移性 TNBC 的主要系统治疗方法。蒽环类药物和紫杉烷类药物是乳腺癌治疗的主要药物,已用于辅助和新辅助治疗。在发生复发或转移后,单用吉西他滨或以吉西他滨为基础的联合化疗是接受过蒽环类和紫杉类药物治疗的 TNBC 患者的首选治疗方案之一。然而,肿瘤细胞耐药性限制这些药物的使用。据报道,转移性 TNBC 患者的原发性吉西他滨耐药率达到 22-25%。即使最初有治疗反应的患者最终也会发展为进行性疾病并获得继发性耐药性。因此,了解吉西他滨耐药的机制和识别新的生物标志物仍然重中之重。
外泌体是由各种活细胞释放的纳米级膜结合囊泡。最近的研究提出了一种假设,癌症外泌体介导耐药性并在多种癌症的进展中起决定性作用。原发性耐药肿瘤释放外泌体,可以调节远处肿瘤细胞的生物学功能并增强其化学耐药性。尽管我们越来越了解癌症外泌体和化疗抗性的重要性和复杂性,但其调控机制仍不清楚。
膜联蛋白A6 (ANXA6) 属于高度保守的膜联蛋白家族,这种蛋白质可以以钙依赖性方式与酸性磷脂结合。ANXA6 控制膜运输和细胞信号传导,以动态、可逆和受调控的方式与细胞膜相互作用。先前的研究报道了ANXA6参与了乳腺癌细胞生长、增殖和侵袭的正负调节。膜联蛋白家族与各种癌症的耐药性相关,例如胰腺癌和卵巢癌。据报道,ANXA1 与雌激素受体阳性复发性乳腺癌中的他莫昔芬耐药和 HER-2 阳性乳腺癌的曲妥珠单抗耐药相关。然而,没有报道研究关注外泌体膜联蛋白表达与耐药性之间的关系。
在这项研究中,研究人员发现,源自吉西他滨耐药细胞的外泌体可以介导敏感细胞中的吉西他滨耐药性,而且患者血清中的外泌体蛋白水平可作为治疗反应性的预测生物标志物。结果表明,来自耐药肿瘤细胞的外泌体提高了细胞活力和集落形成能力,并抑制了敏感癌细胞的凋亡。该机制认为,外泌体ANXA6从耐药肿瘤细胞转移到敏感肿瘤细胞。等质量肽段标记的液相色谱串联质谱和蛋白质印迹表明,ANXA6在耐药肿瘤细胞及其衍生的外泌体中上调。当ANXA6稳定过表达时,敏感肿瘤细胞表现出耐药性,细胞活力和集落形成增加,细胞凋亡减少。相反,敲低ANXA6恢复细胞对吉西他滨的敏感性。免疫共沉淀表达和GST pulldown 试验表明外泌体 ANXA6和EGFR可以相互作用,外泌体ANXA6介导EGFR泛素化抑制和下调。拉帕替尼逆转了外泌体ANXA6诱导的吉西他滨耐药性。此外,ANXA6 和EGFR蛋白表达在 TNBC 组织中相关,当接受吉西他滨的一线化疗时,高度敏感的TNBC患者的基线外泌体ANXA6水平低于耐药TNBC患者。总之,耐药肿瘤细胞衍生的外泌体通过外泌体ANXA6诱导吉西他滨耐药,抑制EGFR泛素化和降解。TNBC 患者血清中的外泌体 ANXA6 水平可能预示着对基于吉西他滨的化疗反应。 
参考文献:Exosomal annexin A6 induces gemcitabine resistance by inhibiting ubiquitination and degradation of EGFR in triple-negative breast cancer. CellDeath Dis. 2021 Jul 8;12(7):684.

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