KRAS是人类肿瘤中最常见的突变致癌基因，KRAS激活对肿瘤免疫具有直接影响。来自广州医科大学附属第三医院唐道林、吉林大学中日联谊医院王静课题组的研究人员在Autophagy杂志（IF=11.059）发表文章发现，细胞外的KRASG12D是胰腺肿瘤相关巨噬细胞极化的关键。氧化应激诱导肿瘤细胞发生自噬，促使KRASG12D被包装至外泌体中并被巨噬细胞吸收，使巨噬细胞转变为M2样的促肿瘤表型。这些发现不仅证实了KRASG12D是肿瘤细胞-巨噬细胞间通讯的关键介质，而且为靶向KRAS的癌症治疗提供了新的策略。
肿瘤微环境（TME）是一个由恶性肿瘤细胞、免疫细胞和其他成分组成的动态网络，可影响癌症的进展和治疗反应。通常来说，免疫系统可以组织肿瘤细胞的发生和生长，然而，恶性肿瘤细胞的遗传适应性可能导致其通过多种生化和代谢机制逃避免疫系统监视，最终促进了肿瘤的发生、发展和转移。目前，科学家正在设计新的抗癌治疗策略，以靶向TME中肿瘤细胞与周围免疫细胞之间的信号传导和分子间通讯。
由KRAS、NRAS和HRAS基因编码的RAS蛋白家族是小GTPase超家族的一部分，该家族蛋白的特点是能在无活性的GDP结合构象和有活性的GTP结合构象之间转变。 KRAS是人类癌症中最常见的致癌基因之一，特别是在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中。致癌KRAS信号的激活会导致肿瘤发生和与TME改变相关的肿瘤进展。因此，了解突变激活的KRAS蛋白如何影响TME中的免疫代谢是个关键问题。
胰腺导管腺癌（PDAC）是由KRAS驱动的癌症类型之一，尽管针对PDAC已经开展了多项临床试验，但在过去的几十年中其存活率并未得到改善。在PDAC中，G12D是KRAS中最常见的突变（称为KRASG12D），与TME的独特特征相关。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是募集到TME中的骨髓源性免疫细胞，TAM通过代谢重编程介导的极化作用促进了PDAC的启动和进展。根据环境压力的不同，静止的巨噬细胞可以分为两种主要的亚型：抗肿瘤的M1型和促癌的M2型。但是，尚不清楚影响恶性肿瘤细胞的KRASG12D突变如何导致M2巨噬细胞极化和TAM形成。
在这项研究里，研究人员首次为KRASG12D介导的促癌M2巨噬细胞极化的新模式提供了证据。自噬是一种应对压力条件的稳态机制，在PDAC生物学中起着多种作用。研究人员证实，氧化应激诱导PDAC肿瘤细胞释放KRASG12D蛋白，使其发生自噬依赖的铁死亡（Ferroptosis）现象。这些自噬依赖性KRASG12D蛋白以外泌体包裹的形式从PDAC细胞中释放。巨噬细胞通过AGER / RAGE途径进一步吸收释放的外泌体KRASG12D蛋白，AGER / RAGE是一种细胞表面受体，可促进炎症和肿瘤生长。然后，KRASG12D蛋白通过STAT3依赖的方式诱导脂肪酸氧化，将巨噬细胞驱动并极化成为类似M2的促肿瘤TAM。抑制KRASG12D经肿瘤细胞外泌体的释放以及被免疫细胞摄取，可以降低体内巨噬细胞诱导的PDAC肿瘤生长。重要的是，TAM中KRASG12D的富集与PDAC患者的预后不良有关，因此KRASG12D从恶性肿瘤细胞到免疫细胞的通信可作为治疗靶点。
参考文献：Dai E, Han L, Liu J, Xie Y, Kroemer G, Klionsky DJ, Zeh HJ, Kang R, Wang J, Tang D. Autophagy-Dependent Ferroptosis Drives Tumor-Associated Macrophage Polarization via Release and Uptake of Oncogenic KRAS Protein. Autophagy. 2020 Jan 10. doi: 10.1080/15548627.2020.1714209.
