椎间盘退变（Intervertebral disc degeneration， IVDD）是引起下腰痛的主要原因之一，给社会带来了巨大的经济和健康负担。近年来，运动疗法被证实可通过促进细胞外基质（Extracellular Matrix， ECM）合成和抑制炎症延缓IVDD进展。然而，由于患者普遍存在运动耐受力不足、依从性差等问题，长期坚持运动干预面临严峻挑战。在此背景下，如何通过“运动模拟物”复现运动对IVDD的调控效应，成为转化医学领域的研究焦点。
中国中医科学院望京医院展嘉文教授团队在Advanced Healthcare Materials杂志(IF=10)发表题为“Exercise mimetic exosomes re-establish the extracellular matrix metabolic balance and alleviate the inflammatory macrophage infiltration in intervertebral disc degeneration”的论文。该研究基于团队前期脊柱退变力学生物学交互作用角度，开发了⼀种创新的运动模拟物，通过对⼈诱导多能⼲细胞衍⽣的骨骼肌细胞进行机械牵拉加载，模拟运动过程产⽣的外泌体——运动模拟外泌体（Exercise mimetic exosomes， EMEs），这些EME能够被髓核细胞（Nucleus Pulposus Cell， NPC）和巨噬细胞摄取。在NPC中，EME恢复细胞外基质代谢平衡并抑制NF-κB活化；在巨噬细胞中，EMEs拮抗退化NPC诱导的M1极化。值得注意的是，该研究建立的外泌体运动模拟物为骨关节炎、肌腱损伤等肌肉骨骼疾病的治疗提供了新范式（图1）。
图1 EMEs治疗IVDD机制示意图
在这项工作中，研究团队利用诱导分化多能⼲细胞逐步诱导分化为骨骼肌细胞（Skeletal Muscle， SkMCs），随后对SkMCs进⾏机械拉伸（15%牵拉力，0.5Hz）以模拟运动过程。在此过程中分离出外泌体，这些EME富含肌因子鸢尾素（图2）。
图2 EME的制备和表征
体外研究表明，EMEs可被退变髓核细胞和巨噬细胞摄取，并通过双重机制发挥作用。富含鸢尾素的EMEs显著提升NPCs中性别决定区Y框蛋白9（SOX9）和蛋白聚糖（ACAN）的表达，抑制基质金属蛋白酶（MMP13）和血小板反应蛋白解整合素金属肽酶5(ADAMTS5)活性，逆转ECM分解代谢。退变NPCs中趋化因子和促炎细胞因子的表达招募免疫细胞并加剧微环境退变。大多数趋化因子和细胞因子作用于NF-κB途径下游。退变NPCs表现出磷酸化P50（p-P50）和p-P65的显著核易位，而EMEs能够抑制这种易位，表明NF-κB信号激活被抑制。此外，EMEs还抑制促炎细胞因子（包括TNF-α、IFN-γ和IL-β）以及趋化因子（如CCL3、CCL-2和CCL-7）的表达（图3）。
图3 EMEs恢复ECM代谢平衡，抑制NF-κB通路激活
鉴于退变NPCs诱导巨噬细胞M1型极化和加剧椎间盘炎症，加上研究发现EMEs可以被巨噬细胞内化，进行了EMEs对巨噬细胞极化的影响的研究。发现退变NPCs条件培养基诱导巨噬细胞形态发生改变，表现为形成多个伪足，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达增加，精氨酸酶1（Arg1）表达减少，表明巨噬细胞向M1型极化。相反，EME处理使巨噬细胞形态变为长梭形，同时抑制iNOS表达并上调Arg1表达。表明EMEs可以拮抗退变NPCs诱导的巨噬细胞M1型极化，促进巨噬细胞向M2型极化转变。此外，团队分析了与M1和M2型巨噬细胞极化相关的基因表达谱，以阐明EMEs和退变NPCs条件培养基暴露后巨噬细胞的极化状态。IF染色、ELISA结果进一步证实了EMEs可以逆转退变NPCs诱导的M1型极化（图4）。
图4 EMEs调控退化NPCs诱导的M1极化
为进一步验证疗效，研究人员构建了大鼠椎间盘穿刺退变模型并局部注射EMEs，通过MRI和组织学分析发现：治疗8周后，EMEs组椎间盘高度和T2信号强度接近正常水平；细胞外基质成分（如Col2a、Sox9、Acan）显著增加，分解代谢标志物（如MMP13）表达降低；炎症调控方面：椎间盘内M1型巨噬细胞浸润减少，M2型比例升高，且NF-κB通路活性受到持续抑制。此外，注射到健康大鼠椎间盘的EMEs也能被NPC摄取，并且没有巨噬细胞浸润，不引发炎症反应（图5）。
图5 EMEs体内疗效验证
该团队开发的这种新型的运动模拟物，通过调节细胞外基质代谢平衡并抑制局部微环境中炎性巨噬细胞的浸润，有效改善IVDD病理状态，显示出良好的治疗潜力，有望为肌肉骨骼疾病的治疗和运动模拟疗法的开发提供新思路。
中国中医科学院望京医院展嘉文教授、朱立国教授是论文的共同通讯作者，中国中医科学院望京医院研究生赵柯、杜雨轩是论文的共同第一作者。
参考文献：
Exercise Mimetic Exosomes Re-establish the Extracellular Matrix Metabolic Balance and Alleviate the Inflammatory Macrophage Infiltration in Intervertebral Disc Degeneration. Adv Healthc Mater. 2025 May 19:e2500219.
外泌体资讯网 Adv Healthc Mater｜中国中医科学院望京医院展嘉文：运动模拟外泌体重建ECM代谢平衡减轻椎间盘退变炎性巨噬细胞浸润
