间充质干细胞外泌体在抗皮肤衰老领域展现出巨大的应用潜力，然而，如何增强外泌体的透皮效果以及如何有效控制透皮深度，仍是一项巨大的挑战。外泌体需要有效递送至真皮层才能改善胶原再生情况，减少皱纹，松弛等老化表现，从而更好的发挥抗衰老作用。现有的外泌体应用方式大多依赖有创手段如水光针和微针注射，这些方法操作复杂、技术要求高，且可能带来安全风险。因此，如何通过无损方式将外泌体高效递送至真皮层，成为当前亟待解决的技术难题。
近日，中国药科大学李斯文教授团队在Nano Letters杂志上发表题为”Light-Controlled Small Extracellular Vesicle-Based Spherical Nucleic Acid Nanomotor for Enhanced Transdermal Delivery against Skin Aging”的研究论文，创新性的将球形核酸技术及纳米马达技术应用于外泌体，发挥双重促渗作用，起到协同抗衰效果。 第一作者李钰，通讯作者李斯文教授。
在这项研究中，该团队开发了一种无创、光控、具有强组织穿透能力的外泌体透皮系统。该纳米系统以外泌体为核心，以靶向真皮层过度表达的基质金属蛋白酶1 (MMP1)的siRNA为外壳，形成了具有立体结构的外泌体球形核酸 (ESNA)，增加了组织穿透能力。进一步将可见光响应的产气分子不对称修饰在ESNA的表面，形成基于外泌体的球形核酸纳米马达 (NM-ESNA)，光照下产生气体梯度作为驱动力，赋予NM-ESNA优异的光控运动性能和透皮性能。
NM-ESNA的构建及表征
细胞层面的研究结果表明，NM-ESNA在光照刺激下具有较好的细胞摄取和组织穿透能力，可以有效保护皮肤成纤维细胞免受氧化应激损伤诱导的细胞衰老和损伤，有望作为一种安全有效的抗皮肤衰老的新型纳米载体。
NM-ESNA的体外渗透和抗衰老能力评估
体内透皮实验结果显示，NM-ESNA在光照下展现出优异的透皮行为。利用激光共聚焦显微镜（CLSM）对皮肤切片进行z轴立体扫描，结果显示，游离的siRNA几乎难以穿过角质层，未经修饰的外泌体主要停留在表皮层，难以进入真皮层。然而，当对EXO表面进行高密度的siRNA修饰以构建具有三维立体结构的球形核酸（ESNA, NM-ESNA）时，其渗透增加至真皮层约60 μm处，当NM-ESNA进一步与光照联合使用，由于球形核酸立体结构联合气体马达的双重促渗作用，其在皮肤中的渗透深度进一步增加至约120 μm，是游离外泌体的约6倍。为了进一步研究NM-ESNA在光照条件下的透皮深度是否可控，研究者考察了脉冲光照（light on/off）下的穿透情况，结果显示，与对照组相比，脉冲光照可以有效控制渗透量及渗透深度，且光照时间和渗透深度之间存在一定的量效关系。
NM-ESNA的在体透皮及光控透皮行为研究
基于这种光控的深层次皮肤递送技术，使外泌体的旁分泌作用和siRNA-SNA的基因治疗作用可以更好的在真皮层发挥协同抗衰作用。这种深层次皮肤递送技术和协同治疗策略在小鼠皮肤衰老模型中取得了较好的治疗效果。
NM-ESNA的抗皮肤衰老作用及机制研究
综上所述，NM-ESNA 是一种安全高效的新型透皮技术，可以在光照控制下实现外泌体在真皮层的精准递送，该纳米系统来源可靠，成分安全，有望为外泌体在无损抗皮肤衰老领域提供新的治疗策略。
文章示意图
参考文献：
Light-Controlled Small Extracellular Vesicle-Based Spherical Nucleic Acid Nanomotor for Enhanced Transdermal Delivery against Skin Aging. Nano Lett. 2025 May 23. doi: 10.1021/acs.nanolett.5c01747. Epub ahead of print. PMID: 40408545.
外泌体资讯网 Nano Letters｜中国药科大学李斯文教授团队：基于间充质干细胞外泌体的球形核酸纳米马达用于皮肤抗衰
