胃癌腹膜转移是胃癌患者最常见的转移类型之一，预后极差，临床上缺乏有效的干预手段。近年来，关于“转移前生态位”（PMN）的理论为人们理解肿瘤转移的早期阶段提供了新的视角。免疫抑制是PMN的重要特征之一，原发肿瘤可通过远程调控构建免疫抑制性环境。然而，胃癌腹膜转移中PMN的免疫学特征及其具体作用仍尚不明确。
近日，山东大学齐鲁医院刘联教授团队在Cancer Communications杂志上发表题为“N6-methyladenosine-regulated exosome biogenesis orchestrates an immunosuppressive pre-metastatic niche in gastric cancer peritoneal metastasis”的论文，该研究首次揭示了RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰通过调控外泌体生物合成，协同塑造胃癌腹膜转移免疫抑制性前转移生态位的分子机制。 第一作者李松副教授、王爽主治医师、博士研究生周建远、硕士研究生杨倩，通讯作者刘联教授。
1.METTL3过表达胃癌细胞通过外泌体生物发生促进腹膜转移
通过临床样本分析发现，METTL3高表达原发肿瘤的胃癌患者发生腹膜转移的风险更高。动物实验发现METTL3-oe外泌体可促进野生型胃癌细胞在免疫健全小鼠腹腔内转移。机制探究验证METTL3提高了RAB27A mRNA在编码区最终外显子A502位点的m6A修饰水平，通过m6A-YTHDF1轴上调RAB27A翻译表达增加胃癌细胞外泌体生成。
2.METTL3-oe外泌体通过重塑腹膜巨噬细胞诱导免疫抑制性转移前生态位
早期转移模型发现METTL3-oe-exo可增加小鼠腹腔微转移灶。肿瘤-腹膜粘附实验发现METTL3-oe-exo通过腹腔细胞起作用。METTL3-oe-exo可上调腹腔巨噬细胞比例，下调CD8+ T细胞。PKH-67外泌体示踪实验发现巨噬细胞大量摄取。METTL3-oe-exo并未改变经典M1、M2标志物表达，而是改变了细胞因子分泌谱，抑制性细胞因子（IL-10，TGF-β）升高，促炎细胞因子（IL-1，IL-6）降低。功能实验证明METTL3-oe-exo来源巨噬细胞可抑制T细胞增殖及其肿瘤细胞杀伤能力。
3.外泌体miR-17-92簇驱动腹膜PMN中巨噬细胞免疫抑制状态
miRNA测序分析METTL3-oe-exo富集表达miR-17-92簇。过表达miR-17-92可诱导巨噬细胞获得与METTL3-oe-exo诱导类似的细胞因子分泌谱，抑制T细胞的功能。进一步研究发现，miR-17-92簇靶向抑制SRCIN1，激活SRC信号通路，从而调控巨噬细胞的免疫抑制表型。
总之，胃癌细胞中m6A修饰酶METTL3的高表达可通过甲基化RAB27A mRNA的A502位点，促进外泌体的生成。这些外泌体富含miRNA-17-92簇，能够靶向SRCIN1，激活腹膜巨噬细胞中的SRC信号通路，进而诱导巨噬细胞分泌免疫抑制性细胞因子，抑制T细胞的增殖与杀伤活性，形成免疫抑制性前转移生态位，为胃癌细胞在腹膜的定植和转移创造有利条件。
该研究通过创新的思路、缜密的设计和翔实的结果，首次揭示了m6A修饰通过外泌体调控腹膜免疫微环境的新机制，阐明并建立起表观遗传学-外泌体-免疫微环境重塑的完整调控通路；证实了胃癌腹膜转移前免疫抑制性PMN的存在、作用及其以巨噬细胞分泌的细胞因子失衡的机制特征；为胃癌腹膜转移的预防和干预提供了新的依据，具有重要的临床转化价值。
参考文献：
N6-methyladenosine-regulated exosome biogenesis orchestrates an immunosuppressive pre-metastatic niche in gastric cancer peritoneal metastasis. Cancer Commun (Lond). 2025 May 15. doi: 10.1002/cac2.70034.
外泌体资讯网 Cancer Commun｜山东大学齐鲁医院刘联：N6-甲基腺苷调节外泌体生物发生促进免疫抑制性转移前微环境形成导致胃癌腹膜转移
