5月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有376篇。IF>10的有67篇；IF>20的有5篇。本期主要内容包括：外泌体环状RNA诊断和监测胆管癌合并胆道梗阻、TNBC的化学耐药性和转移、白塞病葡萄膜炎、炎症性肠病中的粘膜炎症、细胞因子风暴综合征、修复软骨缺损、系统性红斑狼疮、伤口愈合、重症急性胰腺炎、免疫细胞的PD-1/CD80(+)小EVs诱发冷肿瘤增强适应性免疫抑制特征、线粒体功能障碍和肾损伤、糖尿病伤口愈合等方面内容。内容十分丰富，不容错过。外泌体之家
1.四川大学：胆管癌合并胆道梗阻，用于诊断和早期复发监测的外泌体环状RNA特征
Wen, N., et al. (2024). "Cholangiocarcinoma combined with biliary obstruction: an exosomal circRNA signature for diagnosis and early recurrence monitoring."
Signal Transduct Target Ther 9(1): 107. IF=39.3
胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种高度恶性的胆道癌，目前的诊断和预后方法仍不理想。该研究提出了一种新系统，通过血清和胆液液体活检中的外泌体环状RNA（circRNA）来监测CCA。在一个试点队列中，包括患有CCA引起的胆道梗阻（CCA-BO, n=5）和良性胆道梗阻（BBO, n=5）的患者，通过微阵列分析鉴定出CCA来源的外泌体circRNA。随后，在一个发现队列（n=20）中进一步揭示了在胆液和血清外泌体中均存在的CCA特异性circRNA复合体（hsa-circ-0000367、hsa-circ-0021647和hsa-circ-0000288）。体外和体内研究表明，这三种circRNA促进了CCA的侵袭性。通过两个独立的队列（训练队列，n=184；验证队列，n=105）建立并验证了诊断和预后模型。一个无需解释的诊断模型揭示了胆液外泌体circRNA特征（Bile-DS, AUROC=0.947, RR=6.05）和血清外泌体circRNA特征（Serum-DS, AUROC=0.861, RR=4.04）相比于传统CA19-9（AUROC=0.759, RR=2.08）的诊断能力。通过计算早期复发评分，建立了CCA根治性手术的预后模型，并通过胆液样本（Bile-ERS, C-index=0.783）和血清样本（Serum-ERS, C-index=0.782）进行了验证。这些模型结合COX-PH模型揭示的其他预后因素，建立了用于CCA复发监测的列线图。研究表明，在胆液和血清样本中鉴定出的外泌体三重circRNA面板可作为CEA临床管理的新型诊断和预后工具。
2.山东大学：CircTRIM1编码TRIM1-269aa，通过增强CaM依赖性MARCKS易位和PI3K/AKT/mTOR激活来促进TNBC的化学耐药性和转移
Li, Y., et al. (2024). "CircTRIM1 encodes TRIM1-269aa to promote chemoresistance and metastasis of TNBC via enhancing CaM-dependent MARCKS translocation and PI3K/AKT/mTOR activation."
Mol Cancer 23(1): 102.IF=37.3
最近，人们认识到由环状RNA（circRNA）的非典型开放阅读框（ORFs）编码的肽和蛋白质在疾病进展中起重要作用，但这些肽和蛋白质的生物功能和机制尚不清楚。该研究通过交叉转录组和翻译组RNA测序数据，鉴定出一种潜在的编码环状RNA，circTRIM1，其在阿霉素耐药的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中上调，并且其表达与TNBC患者的临床病理特征和不良预后相关。CircTRIM1具有一个功能性IRES元件以及一个810个核苷酸的开放阅读框，可翻译成一种新型的内源性表达蛋白，命名为TRIM1-269aa。在功能上，证明了参与circTRIM1生物功能的TRIM1-269aa在体外和体内均促进了TNBC细胞的耐药性和转移。此外，发现TRIM1-269aa可以被包装成外泌体并在TNBC细胞之间传递。在机制上，TRIM1-269aa增强了MARCKS与钙调蛋白之间的相互作用，从而促进了依赖钙调蛋白的MARCKS转位，这进一步启动了PI3K/AKT/mTOR通路的激活。总体而言，circTRIM1编码的TRIM1-269aa通过增强MARCKS转位和PI3K/AKT/mTOR激活，促进了TNBC的耐药性和转移。该研究为蛋白质编码的环状RNA的作用提供了新的见解，并支持circTRIM1/TRIM1-269aa作为TNBC患者的新型有前景的预后和治疗靶点。
3.重庆医科大学杨培增等：性别特异性循环非常规中性粒细胞决定自身炎症性白塞病葡萄膜炎的免疫结果
Wang, Q., et al. (2024). "Sex-specific circulating unconventional neutrophils determine immunological outcome of auto-inflammatory Behçet's uveitis."
Cell Discov 10(1): 47. IF=33.5
中性粒细胞是循环系统中最丰富的免疫细胞，首先响应外界的侵袭。尽管有证据表明中性粒细胞的差异可能与性别特异的炎症性疾病易感性有关，但其机制联系仍不明确。该研究在单细胞分辨率下，鉴定了正常和自身炎症条件下中性粒细胞组成的广泛性别特异性异质性。通过结合单细胞RNA测序分析、中性粒细胞特异性基因敲除和转移实验，研究发现两种非常规（干扰素-α响应和T细胞调节）中性粒细胞亚群的失调导致了男性偏高的发病率、严重性和贝赫切特葡萄膜炎的预后不良。基因组范围关联研究（GWAS）和外泌体研究揭示，男性特有的遗传因素和循环外泌体对非常规中性粒细胞亚群的负面影响，导致了男性特有的疾病易感性。总体而言，该研究识别了性别特异性不同的中性粒细胞亚群，并强调了非常规中性粒细胞亚群作为限制炎症性疾病的性别特异性治疗靶点的重要性。
4.海军军医大学李兆申院士团队：中性粒细胞衍生的PAD4诱导CKMT1瓜氨酸化加剧炎症性肠病中的粘膜炎症
Wang, S., et al. (2024). "Neutrophil-derived PAD4 induces citrullination of CKMT1 exacerbates mucosal inflammation in inflammatory bowel disease."
Cell Mol Immunol 21(6): 620-633. IF=24.1
肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）在感染和炎症性疾病中通过促进中性粒细胞外网（NETs）的形成起着关键作用。然而，PAD4的底物及其在炎症性肠病（IBD）中的确切作用仍不清楚。该研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和底物瓜氨酸化映射，解码了PAD4在与IBD相关的肠道炎症中的作用。结果表明，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，PAD4缺乏缓解了结肠炎症并恢复了肠道屏障功能。scRNA-seq分析显示肠道细胞群体发生了显著变化，PAD4缺失后中性粒细胞数量减少且上皮细胞亚群发生变化。基因表达分析突出了与炎症和上皮细胞功能相关的通路。此外，发现中性粒细胞来源的外泌体（EVs）携带PAD4并分泌到肠上皮细胞（IECs）中。在IECs中，PAD4在R242位点使线粒体肌酸激酶1（CKMT1）发生瓜氨酸化，从而通过自噬途径降低了CKMT1蛋白的稳定性。这一作用破坏了线粒体稳态，损害了肠道屏障的完整性，并诱导IECs凋亡。特异性耗尽IECs中的CKMT1加剧了结肠炎小鼠的肠道炎症和凋亡。对IBD患者的临床分析显示，PAD4水平升高，CKMT1瓜氨酸化增加，CKMT1表达减少。总之，该研究突显了PAD4在IBD中的关键作用，它通过CKMT1瓜氨酸化调节IECs的可塑性，表明PAD4可能是IBD的潜在治疗靶点。
5.上海交通大学王静、罗艳：中性粒细胞-巨噬细胞通过细胞外囊泡转移进行通讯促进衣康酸积累并改善细胞因子风暴综合征
Kang, H., et al. (2024). "Neutrophil-macrophage communication via extracellular vesicle transfer promotes itaconate accumulation and ameliorates cytokine storm syndrome."
Cell Mol Immunol. IF=24.1
细胞因子风暴综合征（CSS）是一种危及生命的全身性炎症综合征，涉及由各种疗法、感染和自身免疫状况引发的先天免疫过度活跃。然而，先天免疫细胞之间的潜在相互作用尚未完全了解。该研究使用poly I:C和脂多糖（LPS）诱导的细胞因子风暴模型，发现了在CSS模型中通过调节巨噬细胞活化的中性粒细胞的保护作用。活体成像显示在肝脏和脾脏中存在中性粒细胞衍生的细胞外囊泡（NDEVs），这些囊泡被巨噬细胞捕获。在体外共培养或注入CSS模型中时，NDEVs抑制了巨噬细胞的促炎性细胞因子产生。代谢谱分析显示，NDEVs处理的巨噬细胞中抗炎代谢物伊它康酸水平升高，伊它康酸是在Krebs循环中由顺乌头酸脱羧酶（Acod1，由Irg1编码）从顺乌头酸产生的。Irg1在巨噬细胞中，而不是在中性粒细胞中，对于NDEV介导的抗炎效果至关重要。机制上，NDEVs传递miR-27a-3p，抑制了编码代谢伊它康酸的酶的基因Suclg1的表达，从而导致巨噬细胞中伊它康酸的积累。这些发现表明，中性粒细胞通过细胞外囊泡与巨噬细胞的交流对于促进巨噬细胞在CSS中的抗炎重编程至关重要，并可能对这种致命情况的治疗具有潜在意义。
6.山东第一医科大学李伟等：外泌体装载了具有ROS清除和巨噬细胞重编程特性的智能双层水凝胶支架，用于修复软骨缺损
Lu, X., et al. (2024). "Exosomes loaded a smart bilayer-hydrogel scaffold with ROS-scavenging and macrophage-reprogramming properties for repairing cartilage defect."
Bioact Mater 38: 137-153. IF=18.9
增强软骨缺损的再生仍然具有挑战性，因为先天自愈能力有限，以及创伤后微环境中过度表达的活性氧（ROS）引起的急性炎症。最近，干细胞衍生的外泌体（Exos）被开发为软骨再生的潜在无细胞疗法。尽管这种方法促进了软骨生成，但忽视了新兴的炎症微环境。在这项研究中，开发了一种智能双层水凝胶，双重负载抗炎药物双氯芬酸钠（DC）和骨髓间充质干细胞外泌体，以减轻初期炎症并促进后期干细胞募集和软骨生成。首先，由酚硼酸交联的聚乙烯醇组成的上层水凝胶在响应ROS水平升高时降解，释放DC，从而减轻氧化应激，重编程巨噬细胞为促愈合状态。随后，Exos从由透明质酸组成的下层水凝胶中缓慢释放，形成一个刺激软骨生成的最佳微环境。体外和体内试验均证实，双重负载双层水凝胶通过有效清除ROS和重编程巨噬细胞，减少了创伤后炎症并增强了软骨再生。所提出的平台提供了多阶段治疗，允许最佳利用Exos作为软骨再生的治疗手段。
7.沈阳药科大学：一种生物活性纳米复合材料，集成特定TAM靶向性和协同TAM复极化，用于有效的癌症免疫治疗
Gu, W., et al. (2024). "A bioactive nanocomposite integrated specific TAMs target and synergistic TAMs repolarization for effective cancer immunotherapy."
Bioact Mater 38: 472-485. IF=18.9
8.【综述】四川大学：组织工程中的水凝胶-外泌体系统——一种有前途的治疗策略
Fan, M. H., et al. (2024). "Hydrogel-exosome system in tissue engineering: A promising therapeutic strategy."
Bioact Mater 38: 1-30.IF=18.9
9.香港城市大学深圳研究院王文雄：追踪银纳米粒子的细胞降解——通用动力学模型的开发
Wang, X. and W. X. Wang (2024). "Tracking the Cellular Degradation of Silver Nanoparticles: Development of a Generic Kinetic Model."
ACS Nano 18(20): 13308-13321. IF=17.1
10.广西医科大学&中山大学：浮力金属有机骨架驱动的循环细胞外囊泡的快速分离和超灵敏分析
Qin, X., et al. (2024). "Buoyant Metal-Organic Framework Corona-Driven Fast Isolation and Ultrasensitive Profiling of Circulating Extracellular Vesicles."
ACS Nano. IF=17.1
11.东南大学赵远锦等：地塞米松整合间充质干细胞通过多种免疫调节机制治疗系统性红斑狼疮
Ma, W., et al. (2024). "Dexamethasone-Integrated Mesenchymal Stem Cells for Systemic Lupus Erythematosus Treatment via Multiple Immunomodulatory Mechanisms."
ACS Nano 18(20): 13249-13265. IF=17.1
间充质干细胞（MSCs）的治疗应用作为系统性红斑狼疮（SLE）的治疗策略具有良好的潜力，但传统的MSC疗法在有效调节免疫细胞方面仍有局限性。该研究提出了一种基于地塞米松脂质体整合MSC（Dexlip-MSCs）的有前景的策略，通过多条免疫调节途径治疗SLE。这种治疗策略延长了地塞米松脂质体在体内的循环时间，抑制了CD4(+)T细胞的增殖，并抑制了CD4(+)T细胞释放的促炎介质（IFN-γ和TNF-α）。此外，Dexlip-MSCs通过激活糖皮质激素受体（GR）信号通路启动细胞重编程，上调富含半胱氨酸的分泌蛋白LCCL-含域2（CRISPLD2）等抗炎因子的表达，并下调促炎因子的表达。此外，Dexlip-MSCs通过释放地塞米松脂质体或地塞米松整合的MSC衍生外泌体（Dex-MSC-EXOs）协同增强了CD4(+)T细胞的抗炎抑制作用。基于这些协同生物效应，证明了Dexlip-MSCs比单独使用Dexlip或MSCs更有效地减缓了MRL/lpr小鼠的疾病进展。这些特性表明，该研究的干细胞递送策略是临床SLE治疗的有前途的治疗方法。
12.解放军总医院杨蓉娅等：单细胞RNA测序揭示人脐带间充质基质细胞衍生的细胞外囊泡诱导胎儿伤口愈合特征
Liu, Y., et al. (2024). "Human Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles Induce Fetal Wound Healing Features Revealed by Single-Cell RNA Sequencing."
ACS Nano 18(21): 13696-13713. IF=17.1
人脐带间充质基质细胞衍生的细胞外囊泡（hucMSC-EVs）在伤口愈合中的潜力令人期待，然而对于成纤维细胞和角质形成细胞如何响应这种治疗的全面理解仍然有限。本研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来研究hucMSC-EVs对小鼠皮肤伤口微环境的影响。通过严格的单细胞分析，我们揭示了hucMSC-EV诱导的造血成纤维细胞和MMP13+成纤维细胞的出现。值得注意的是，MMP13+成纤维细胞表现出类似胎儿的MMP13、MMP9和HAS1的表达，并伴随着高度的迁移体活性。MMP13+成纤维细胞的激活由独特的PIEZO1-钙-HIF1α-VEGF-MMP13通路调控，通过小鼠模型和皮肤成纤维细胞实验得到验证。组织模型培养实验进一步证实，这些激活的成纤维细胞通过MMP13-LRP1相互作用诱导角质形成细胞迁移。本研究显著地增加了我们对伤口愈合中成纤维细胞异质性和细胞间相互作用的理解，并确定了hucMSC-EV诱导的造血成纤维细胞作为潜在重编程目标。这些成纤维细胞提供的治疗靶点为推进伤口愈合策略提供了令人兴奋的前景。
13.四川大学华西医院万美华：尿石素A通过调节内质网-线粒体钙通道在缓解重症急性胰腺炎中的作用
Kang, H., et al. (2024). "Urolithin A's Role in Alleviating Severe Acute Pancreatitis via Endoplasmic Reticulum-Mitochondrial Calcium Channel Modulation."
ACS Nano 18(21): 13885-13898. IF=17.1
14.武汉大学化学与分子科学学院张先正等：原位喷涂外泌体交联凝胶作为术后胶质母细胞瘤免疫治疗的人工淋巴结
Bao, P., et al. (2024). "In Situ Sprayed Exosome-Cross-Linked Gel as Artificial Lymph Nodes for Postoperative Glioblastoma Immunotherapy."
ACS Nano 18(20): 13266-13276. IF=17.1
15.武汉大学陈刚教授：免疫细胞中的PD-1/CD80(+)小细胞外囊泡诱发冷肿瘤增强适应性免疫抑制特征
Zhang, L. Z., et al. (2024). "PD-1/CD80(+) small extracellular vesicles from immunocytes induce cold tumours featured with enhanced adaptive immunosuppression."
Nat Commun 15(1): 3884. IF=16.6
只有少数癌症患者从免疫检查点阻断疗法中受益。不同免疫检查点通路之间的复杂交叉对话以及循环中的小细胞外囊泡（sEV）上携带的免疫检查点分子的相互作用模式可能导致低响应率。该研究展示了免疫细胞衍生的sEV（I-sEV）上携带的PD-1和CD80诱导了肿瘤细胞中PD-L1的适应性重新分布。由此产生的细胞膜PD-L1表达减少和sEV PD-L1分泌增加导致了系统性免疫抑制。PD-1/CD80(+) I-sEV还诱导肿瘤细胞上与粘附和抗原呈递相关分子的下调，并削弱了免疫细胞的浸润，从而将肿瘤转化为免疫学上冷淡的表型。此外，对循环sEV上的PD-1、CD80和PD-L1等多个检查点分子的同步分析可以区分对抗PD-1治疗有良好响应的临床反应者和反应较差的患者。总之，研究表明，sEV携带多种抑制性免疫检查点蛋白，这些蛋白形成了一个潜在的可靶向适应性环路，以抑制抗肿瘤免疫。
16.四川大学陆燕蓉、陈又南：自噬缺陷的巨噬细胞通过miR-195a-5p-SIRT3轴加剧顺铂诱导的线粒体功能障碍和肾损伤
Yuan, Y., et al. (2024). "Autophagy-deficient macrophages exacerbate cisplatin-induced mitochondrial dysfunction and kidney injury via miR-195a-5p-SIRT3 axis."
Nat Commun 15(1): 4383. IF=16.6
巨噬细胞（Mφ）自噬是炎症相关疾病的关键因素。然而，其在急性肾损伤（AKI）中的直接作用机制细节尚不清楚。在此，我们展示了Mφ通过与肾小管上皮细胞（TECs）的相互作用促进AKI的进展，在顺铂诱导的AKI小鼠中，Mφ的自噬先被激活然后受到抑制。Mφ特异性耗竭ATG7（Atg7(Δmye)）加剧了AKI小鼠的肾损伤，这与肾小管间质炎症有关。此外，来自Atg7(Δmye)小鼠的Mφ衍生外泌体在体外损害了TEC线粒体，这可能归因于外泌体中富集的miR-195a-5p及其与TECs中SIRT3的相互作用。一致地，抑制miR-195a-5p或过表达SIRT3在体内改善了线粒体生物能量学和肾功能。最后，将来自AKI小鼠的Mφ移植到Mφ耗竭的小鼠中促进了对顺铂的肾损伤反应，而当用海藻糖激活Mφ自噬时，这一反应得到缓解。我们得出结论，外泌体miR-195a-5p介导了自噬缺陷型Mφ与TECs之间的交流，通过miR-195a-5p-SIRT3轴导致TECs中线粒体生物生成受损，进而加剧AKI小鼠的肾损伤。
17.北京解放军总医院付小兵/张翠萍：载有circCDK13的小细胞外囊泡加速临床前糖尿病伤口模型的愈合
Huang, Q., et al. (2024). "circCDK13-loaded small extracellular vesicles accelerate healing in preclinical diabetic wound models."
Nat Commun 15(1): 3904. IF=16.6
慢性伤口是糖尿病患者中的主要并发症。该研究确定了一种治疗性的环状RNA（circRNA）并将其装载到小细胞外囊泡（sEVs）中，以在临床前模型中治疗糖尿病伤口。研究展示了circCDK13可以通过与类胰岛素生长因子2 mRNA结合蛋白3以N6-甲基腺苷依赖的方式相互作用，促进人真皮成纤维细胞和人表皮角质形成细胞的增殖和迁移，从而增强CD44和c-MYC的表达。研究构建了过表达circCDK13的sEVs，并展示了局部皮下注射到雄性db/db糖尿病小鼠伤口和链脲佐菌素诱导的I型糖尿病雄性大鼠伤口中可以加速伤口愈合和皮肤附属器的再生。研究表明，sEVs中circCDK13的递送可能为糖尿病伤口治疗提供一种选择。
18.中山大学第七附属医院：鉴定和验证血清细胞外囊泡上的表面蛋白FIG、PDGF-β和TGF-β用于无创检测结直肠癌——实验研究
Huang, Z., et al. (2024). "Identification and validation of the surface proteins FIBG, PDGF-β, and TGF-β on serum extracellular vesicles for non-invasive detection of colorectal cancer: experimental study."
Int J Surg.IF=15.3
19.山东大学韩琳：用于单细胞分离、多组学和外泌体单细胞分析的微流控生物芯片
Wang, C., et al. (2024). "Microfluidic Biochips for Single-Cell Isolation and Single-Cell Analysis of Multiomics and Exosomes."
Adv Sci (Weinh): e2401263. IF=15.1
20.南方医科大学黄文华/吴耀彬/王玲：逻辑策略控制双外泌体时空释放治疗骨关节炎
Li, S., et al. (2024). "Logic-Based Strategy for Spatiotemporal Release of Dual Extracellular Vesicles in Osteoarthritis Treatment."
Adv Sci (Weinh): e2403227. IF=15.1
前期报道：https://www.exosomemed.com/16693.html
21.深圳大学：NIR-II光驱动基因工程外泌体纳米催化剂，可有效光疗胶质母细胞瘤
Fang, X., et al. (2024). "NIR-II Light-Driven Genetically Engineered Exosome Nanocatalysts for Efficient Phototherapy against Glioblastoma." J Am Chem Soc. IF=15
22.中国药科大学孔令义教授/张超副研究员团队：来源于肺转移部位的外泌体增强骨肉瘤肺转移
Yu, P., et al. (2024). "Exosomes derived from pulmonary metastatic sites enhance osteosarcoma lung metastasis by transferring the miR-194/215 cluster targeting MARCKS."
Acta Pharm Sin B 14(5): 2039-2056. IF=14.5
前期报道：https://www.exosomemed.com/16818.html
23.首都医科大学冯涛：基于分子信标检测循环中含有微小RNA的细胞外囊泡作为α-突触核蛋白病生物标志物
Yu, Z., et al. (2024). "Molecular beacon-based detection of circulating microRNA-containing extracellular vesicle as an α-synucleinopathy biomarker."
Sci Adv 10(20): eadl6442. IF=13.6
24.清华大学深圳国际研究生院孙树清：基于CRISPR/Cas12a和适配体化学发光技术的肿瘤相关蛋白阳性外泌体相对丰度检测用于乳腺癌诊断
Guan, X., et al. (2024). "CRISPR/Cas12a and aptamer-chemiluminescence based analysis for the relative abundance determination of tumor-related protein positive exosomes for breast cancer diagnosis."
Biosens Bioelectron 259: 116380. IF=12.6
前期报道：https://www.exosomemed.com/16797.html
25.中中山大学张慧东课题组：BaP/BPDE通过上调外泌体中lnc-HZ11含量引发不明病因流产的新机制
Mi, C., et al. (2024). "BaP/BPDE suppresses human trophoblast cell migration/invasion and induces unexplained miscarriage by up-regulating a novel lnc-HZ11 in extracellular vesicles: An intercellular study."
Environ Int 188: 108750. IF=11.8
前期报道：https://www.exosomemed.com/16791.html
外泌体之家搜集整理。篇幅有限，仅介绍其中少数文献。
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外泌体资讯网 国内外泌体领域进展总结（2024年5月）
