Sjögren综合征（SS）相关干眼症的特征是泪腺（LGs）的淋巴细胞和髓细胞浸润以及随后的组织损伤，现有的治疗方法疗效不够确切或副作用较为严重，因此，寻找更好的治疗方法，深入探究Sjögren综合征（SS）相关干眼症发病机制势在必行。MSC-sEVs最近被证明在治疗各种包括结肠炎和类风湿性关节炎在内的炎症和自身免疫性疾病方面效果明显，同时，有研究表明，在转录后水平调节基因表达的微小RNA（miRNA）在MSC-sEVs介导的免疫抑制作用中至关重要。巨噬细胞是机体内重要的天然免疫细胞，属于专职抗原递呈细胞，在维持机体稳态、免疫防御以及炎症调控过程中发挥关键作用。在不同的免疫微环境的刺激下，巨噬细胞可以极化为典型的促炎M1表型或抗炎的M2表型，已有证据表明，巨噬细胞的M1/M2型极化的失衡在慢性炎症和自身免疫性疾病的炎症发生和缓解过程中具有重要影响。近日，天津医科大学眼科医院魏瑞华教授及粘红教授团队在Frontiers in Immunology杂志在线发表了一篇题为”MSC-Derived Small Extracellular Vesicles Attenuate Autoimmune Dacryoadenitis by Promoting M2 Macrophage Polarization and Inducing Tregs via miR-100-5p”的文章 (2022 Jul 6;13:888949)，揭示了hUC-MSC-sEVs对兔SS干眼模型的保护作用，并探讨了其免疫调节机制，特别是对巨噬细胞极化的作用。
该研究首先证明了hUC-MSC-sEVs对兔自身免疫性泪腺炎的预防和治疗作用，并进一步证实，施用hUC-MSC-sEVs可促进泪腺组织（LGs）M2巨噬细胞的极化和Treg细胞的分化，这可能抑制炎症并增强随后的组织修复活性，从而减轻疾病的严重程度。此外，在用hUC-MSC-sEVs刺激后，巨噬细胞转变为抗炎M2表型，可以抑制CD4+T细胞的增殖并增加Treg的分化比例。另外，该团队进一步证明了hUC-MSC-sEVs介导的miR-100-5p转移参与了hUC-MSC-sEVs对巨噬细胞表型和功能的免疫调节作用，以及hUC-MSC-sEVs处理的巨噬细胞对Treg细胞的影响。图：hUC-MSC-sEVs对兔自身免疫性泪囊炎的预防作用魏瑞华教授及粘红教授团队首先使用兔自身免疫性干眼模型，通过在疾病发展过程的不同时期给药，观察治疗后的临床指标和组织学改变，分别验证了hUC-MSC-sEVs对其疾病发展的预防以及治疗作用。为了阐明这一过程的潜在机制，该团队研究了hUC-MSC-sEVs对炎症LGs中积聚的巨噬细胞的影响， 证明hUC-MSC-sEVs可以将LGs中巨噬细胞转化为抗炎M2表型，以应对LGs中的慢性炎症。另一方面， hUC-MSC-sEVs同时通过促进LGs中Treg细胞的分化，对自身免疫性干眼模型发挥免疫调节作用。随后，该团队通过体外实验，用辐照的PLGEC刺激后的模型兔的PBMC再次验证了hUC-MSC-sEVs处理能够诱导M2型巨噬细胞的极化并促进受刺激PBMC中Treg的产生。为了进一步探究hUC-MSC-sEVs对巨噬细胞的影响，该团队选择了PMA处理的THP-1细胞，证明hUC-MSC-sEVs可在体外有效诱导人M1巨噬细胞达到抗炎M2状态，并且进一步发现，具有M2样表型的hUC-MSC-sEVs培养的巨噬细胞可以抑制CD4+T增殖并增强Treg生成。为了深入研究hUC-MSC-sEVs对巨噬细胞的免疫调节作用，通过分析hUC-MSC-sEVs的miRNA测序结果，选择了miR100-5p进行下一步实验。魏教授团队首先确认miR-100-5p在分离的hUC-MSC-sEVs中显著高表达，并发现模型兔LGs中的miR-100-5p在用hUC-MSC-sEVs治疗后显著上调，表明hUC-MSC-sEVs可能有助于改善兔自身免疫性泪腺炎。随后，该团队探索了miR-100-5p在体外对巨噬细胞极化的直接影响，证明了miR-100-5p过表达的hUC-MSC-sEVs促进了M2巨噬细胞极化，而在hUC-MSC-sEVs中阻断miR-10-5p则减弱了hUC-MSC-sEVs对M2巨噬细胞极化的调节，甚至削弱了hUC-MSC-sEVs培养的巨噬细胞对T细胞抑制和Treg细胞扩增的影响，表明sEVs介导的miR-100-5p转移是hUC-MSC-sEVs对巨噬细胞表型和功能的免疫调节作用的重要机制。MSC-Derived Small Extracellular Vesicles Attenuate Autoimmune Dacryoadenitis by Promoting M2 Macrophage Polarization and Inducing Tregs via miR-100-5p, Front Immunol. 2022 Jul 6;13:888949. doi: 10.3389/fimmu.2022.888949.外泌体资讯网 Front Immunol | 天津医科大学眼科医院魏瑞华/粘红: MSC衍生的小细胞外囊泡减轻自身免疫性泪囊炎
