阿尔茨海默病(Alzheimer's disease; AD)是世界范围内发病率逐年增高的神经退行性疾病，目前发病机制不清，暂无有效的临床治疗药物。人口流行病学调查结果显示携带载脂蛋白E4(apolipoprotein E4; ApoE4)等位基因可显著增加AD患病风险。但是，为什么ApoE4等位基因携带者绝大多数只在老年才逐渐表现出AD相关的认知功能下降，无从得知。这提示我们需要深入研究随着机体衰老的发生，是何种因素改变促发了ApoE4对认知功能的损伤作用。近日，中国医科大学法医学院李褒曼教授团队同欧洲科学院院士、英国曼切斯特大学、中国医科大学荣誉教授Alexei Verkhratsky合作，在国际学术期刊Cell Death& Disease发表了题为“Ageingrelated thyroid deficiency increases brain-targeted transport of liver-derivedApoE4-laden exosomes leading to cognitive impairment”的研究成果(2022 Apr 25;13(4):406)。该团队通过临床和动物实验研究发现随着衰老发生，人体内甲状腺激素水平也随之呈现下降趋势，而甲状腺激素降低可促进肝脏外泌体将肝源性ApoE4通过血脑屏障，向脑内进行转运。肝脏和脑是ApoE4两个主要储存场所，一般情况下ApoE4是不能通过血脑屏障的，外周和中枢的ApoE4不能进行交换。但当衰老发生，甲状腺激素水平下降可增加肝脏外泌体上H+转运型ATP酶ATP6P1的表达水平，从而增加了外泌体的转运活性，诱发了肝源性ApoE4进入脑内水平增多。而在脑内蓄积增加的肝源性ApoE4可通过增加神经细胞中胆固醇的含量，造成活性氧(Reactive Oxygen Species; ROS)增加，激发NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡，这导致了认知功能损伤的发生。在临床实验中，按照认知功能评分和年龄，将ApoE4杂合子受试者分为三组：健康成人组、健康老年组和AD样痴呆患者组。通过对认知功能、外周血中四种甲状腺激素水平（TT3、TT4、FT3和FT4）与血清外泌体中ApoE4含量进行双重及多重相关性分析，发现血清外泌体中ApoE4水平与甲状腺激素水平和认知能力均成负相关性，而甲状腺激素水平与认知能力则成正相关性。这提示，随着年龄增长和衰老的发生，人体内甲状腺激素水平呈下降趋势，而外周血外泌体中携带的ApoE4水平呈上升趋势，但认知能力却呈下降趋势，此现象在AD样痴呆患者组的表现尤为突出（图1）。图1. 随着衰老的发生甲状腺激素水平显著下降，而血清外泌体中ApoE4水平显著增加。 在动物实验中，利用慢病毒转染融合性质粒，使小鼠肝细胞特异性表达人源性-ApoE4 (h-ApoE4)。老年小鼠与成年小鼠相比，其肝脏和血清外泌体中h-ApoE4的蛋白质水平显著增加，大量肝脏来源的h-ApoE4可出现在老年小鼠的大脑皮质和海马的神经细胞中。在脑内，肝源性h-ApoE4可促进NLRP3炎症小体的活化及炎症因子的分泌，并且同时诱发神经细胞焦亡的发生，导致小鼠认知功能障碍。而在甲状腺切除的成年小鼠组中，也可见到与老年小鼠相似的结果 (图2)。这项研究首次报道了衰老相关的甲状腺激素衰减可促进肝源性ApoE4进入脑内的外泌体转运，阐释了ApoE4等位基因携带者为何在老年才出现痴呆症状，揭示了甲状腺激素对认知功能调控的新机制。在机体衰老发生过程中，从器官间互作角度，多维度地挖掘了内分泌系统对神经系统调控研究的新范式。为AD病理机制的研究和新型治疗药物的开发提供了新视角和理论依据。参考文献：Ageing related thyroid deficiencyincreases brain-targeted transport of liver-derived ApoE4-laden exosomes leadingto cognitive impairment, Cell Death Dis. 2022 Apr25;13(4):406. doi: 10.1038/s41419-022-04858-x.外泌体资讯网 Cell Death Dis|中国医科大学法医学院：衰老相关的甲状腺低功促进ApoE4从肝脏向脑内的外泌体转运并诱发认知功能损伤
