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肿瘤外泌体调节单核细胞PD-L1的表达——德国癌症研究中心发现新的慢性淋巴细胞性白血病的免疫治疗方案

导读:了解肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用对于定制肿瘤的免疫治疗方案至关重要。来自德国癌症研究中心的研究人员已经确定了肿瘤衍生的外泌体对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的免疫应答调节的关键作用。该报道发现,CLL衍生的外泌体RNA促进CLL患者的单核细胞采用免疫抑制表型,包括促进PD-L1的表达。他们将非编码RNA hY4鉴定为CLL衍生的外泌体的关键功能组分,并显示hY4以TLR7依赖性方式促进单核细胞的外泌体依赖性倾斜。使用小鼠模型,他们发现TLR7的抑制延缓了CLL的进展,开启了TLR7途径可能在CLL中作为治疗靶向的可能性。

Y RNA

Y RNAs是一类小型非编码RNA,目前的研究还比较少。慢性淋巴细胞性白血病患者血浆外泌体中富含一种称为hy4的Y RNA。这种由白血病细胞包装和分送的化学信使似乎影响单核细胞采用免疫抑制表型,支持癌症的发展。现在这种机制被发现了,它可能成为癌症免疫治疗的靶标。

 

Y RNA是单核细胞和巨噬细胞帮助而不是攻击慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中增殖的癌细胞的原因。目前对于Y RNA没有太多了解,但是在CLL患者的血浆中已经发现了一种特异的Y RNA——hY4。来自德国海德堡癌症研究中心(GCR)的这一发现指出了Y RNA和CLL的免疫抑制特性之间的联系。GCR的研究人员说,打破这个连接可能会是针对CLL的新的治疗方法。

该发现的关键是外泌体的分析。白血病细胞向周围环境传播的外泌体小泡数量增多。因此,这吸引了由分子遗传学家Martina Seiffert博士领导的GCR团队的注意。最终,GCR的科学家发现外泌体除了别的成分以外还含有Y RNA。

该发现于7月28日刊登在“科学免疫学”杂志上,题为“肿瘤衍生的外泌体调节单核细胞中的PD-L1表达”的文章。该文章还解释了CLL衍生的外泌体RNA如何促进CLL患者的单核细胞采用免疫抑制表型,包括促进程序性死亡配体1(PD-L1)的表达。

文章作者写道:“我们进行了CLL衍生的外泌体的RNA测序和蛋白质组学分析,与健康供体样品相比,非编码Y RNA hY4在CLL患者血浆中富集的外泌体中高表达。“将CLL衍生的外泌体或hY4单独转移到单核细胞导致关键的CLL相关表型,包括细胞因子的释放,如CC基序趋化因子配体2(CCL2)、CCL4、白细胞介素-6,以及PD-L1的表达。”

CDR科学家还观察到,在Toll样受体7(TLR7)缺陷型单核细胞中,对hy4的单核细胞反应被消除。这一发现表明,外泌体hY4可能是TLR7信号传导的驱动因素。文章作者补充说:“内源性TLR信号传导的药理学抑制”导致体外单核细胞活化显着降低,体内CLL发展减弱。”

肿瘤细胞影响其环境,以避免免疫反应并促进有利的生长条件。长期以来,众所周知,作为器官内固体组织生长的实体肿瘤,可以操纵免疫系统的“大胃王”细胞——巨噬细胞——实现它们自己的目的。

Seiffert博士指出:“最近,我们已经看到越来越多的证据表明白血病(作为血癌)发生了(与实体肿瘤)类似的事情。”因此,通过CLL获得的患者白血病细胞只能在细胞培养物中存活,如果它也含有巨噬细胞或其前体单核细胞。它们作为癌细胞营养的一种形式。

Seiffert博士的团队决定研究白血病细胞和单核细胞之间的相互作用以及如何有利于癌症发展。Seiffert博士续说:“我们知道所谓的PD-L1受体在这些营养细胞表面更频繁地发生,并抑制免疫应答。我们在这里是一个所谓的免疫检查点,可以防止过度的免疫反应。”

然而,在这种情况下,免疫应答被抑制得太多,使得癌细胞可以不受调控地大量繁殖。此外,单核细胞发出信号化学物质,属于免疫系统的炎症反应,并支持癌细胞的生长和增殖。

关键性的问题是白血病细胞如何在其环境中操纵单核细胞。科学家们最初推测外泌体可能发挥作用。外泌体帮助细胞相互沟通并影响对方的行为。

为了评估Y RNA的作用,科学家在培养皿中用外泌体以及来自那些外泌体的纯化的Y RNA,处理了人和小鼠的单核细胞和巨噬细胞。在这两种情况下,细胞与CLL患者的变化相似。新研究的第一作者Franziska Haderk博士解释说:“它们在其表面携带更多的PD-L1受体,并发出信号化学物质,加速免疫反应并为白血病细胞创造有利的生长条件。”

GCR科学家还发现在单核细胞中发现所谓的TLR7/8的Y RNA信号。这些用于记录外源RNA,例如来自病原体,并激活免疫应答。同时TLR的激活也加强了免疫抑制剂PD-L1。

Haderk博士说:“这创造了一个支持癌细胞生存和募集免疫系统细胞的环境,但同时通过PD-L1阻止免疫细胞的有效反应。

因此,GCR研究人员已经确定了多种新的治疗方法。除了抑制PD-L1受体之外,可以想到抑制Y RNA信号的识别。

“这可能会通过添加TLR抑制剂(如氯喹,一种用于疟疾和风湿性炎症的药物)来获得成功,”Seiffert博士推测。在给予CLL细胞的小鼠的实验中,该试剂能够显著抑制癌细胞的繁殖。“这使得氯喹与其他药物一起成为联合治疗的潜在候选者,”Seiffert博士说。

 

参考资料:

http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/immunotherapy-approaches-against-chronic-form-of-leukemia-emerge/81254741

参考文献:

Franziska Haderk, Ralph Schulz, et al. Tumor-derived exosomes modulate PD-L1 expression in monocytes. Science Immunology 28 Jul 2017: Vol. 2, Issue 13, eaah5509 DOI: 10.1126/sciimmunol.aah5509

 

 

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