肺纤维化是一类以肺组织进行性瘢痕化为特征的严重慢性肺部疾病，现有临床治疗手段有限，仅能在一定程度上延缓疾病进程并减少相关并发症的发生，整体预后仍不理想。因此，开发更安全、有效的新型治疗策略已成为研究热点。近年来，干细胞治疗、外泌体疗法、免疫调节药物及基因治疗等新兴手段在肺纤维化治疗中受到广泛关注。间充质干细胞(MSCs)的主要治疗机制源于旁分泌作用而非直接分化，因此以其来源的外泌体为代表的无细胞治疗成为替代策略之一。但目前，外泌体治疗肺纤维化的临床研究仍处于初期阶段，缺乏系统且详实的科研数据指导临床应用。
近期，清华大学基础医学院常智杰团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8）杂志在线发表了题为“Clinical investigation on nebulized human umbilical cord MSC-derived extracellular vesicles for pulmonary fibrosis treatment”的研究论文。该研究系统评估了雾化吸入人脐带间充质干细胞来源外泌体治疗肺纤维化的安全性与有效性，为无细胞治疗策略在呼吸系统疾病领域的临床转化应用提供了关键科学依据。
研究团队建立了一套严格且标准化的外泌体制备与质量控制体系，通过设定4个关键质控点（CQCPs），确保了无微生物的污染，高纯度和具有生物活性与免疫活性的hUCMSC-EVs。外泌体表征分析显示了hUCMSC-EVs的粒径均一、标志蛋白（CD9/CD63/CD81）的高表达。电镜结果显示雾化不会影响hUCMSC-EVs的形态。
为了鉴定hUCMSC-EVs中的成分，研究者采用多组学系统地表征了人脐带间充质干细胞来源外泌体的小RNA、蛋白质和代谢物特征。共鉴定了1400种miRNA，1409种hUCMSC-EVs蛋白和112种代谢物。这些小RNA和蛋白富集到很多组织重建、血管生成的通路上。特别是含量高的很多蛋白参与超高分子纤维组成（COL1A2, VIM, ANXA2, TF, COL1A1, FN1），及细胞骨架组成（KRT1, COL6A3, COL1A1, KRT86, KRT10)，这些都与纤维化直接相关。另外，团队还采用代谢组学测序数据进行了批次间的差异分析。
动物实验表明，经雾化吸入后，干细胞外泌体可靶向富集于肺组织，显著改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化进程。与对照组相比，治疗组小鼠的生存率由20%显著提升至80%，肺体积恢复明显，肺损伤程度减轻，血氧饱和度及肺功能指标均获得显著改善。外泌体雾化吸入在博来霉素诱导的肺纤维化预防与治疗模型中都展现出了良好的治疗效果。
进一步的，团队发现外泌体雾化吸入诱导了小鼠肺泡巨噬细胞向M2极化，表现出抗炎特性，治疗组小鼠的肺泡巨噬细胞中抑制纤维化的基因IL-10，MMP13，HGF高表达。提示这群外泌体诱导的巨噬细胞具有抗炎抗纤维化的功能。
在临床层面，团队开展了一项编号为MR-46-22-004531（ChiCTR2300075466）的I期临床试验，采用随机、单盲、安慰剂对照设计，共纳入24名肺纤维化患者。结果显示，雾化吸入人脐带间充质干细胞来源外泌体治疗安全性良好，未出现严重不良事件。与仅接受常规治疗的对照组相比，接受联合治疗的患者在肺功能（用力肺活量 FVC、最大自主通气量 MVV）和呼吸健康状态（通过圣乔治呼吸问卷和莱斯特咳嗽问卷评估）方面均显著改善。尤其值得关注的是，其中2例炎症后肺纤维化患者在治疗后影像学检查显示病灶显著改善，提示该疗法具有潜在的肺纤维化逆转能力。
该研究成果为雾化外泌体治疗肺纤维化的临床转化奠定了坚实基础，初步搭建了该类生物制剂从基础研究向临床应用过渡的技术转化路径。在干细胞外泌体国家标准和临床试验技术指导原则颁布之初，成为走向临床的先行者，建立质控标准与安评论证齐头并进，为慢性肺炎，间质性肺病，慢阻肺等引起的肺纤维化疾病提供一种无免疫排斥风险的直达肺泡的给药治疗方式，在国际科技前沿具有很大的优势，也为相关呼吸系统疾病的治疗打开了新的思路。未来，研究团队将继续推进更大样本、多中心的临床研究，进一步验证疗效并探索机制，为肺纤维化患者带来更具希望的治疗选择。
清华大学常智杰教授，海南医科大学第一附属医院徐璐副教授，301医院晏沐阳教授为论文的共同通讯作者。常智杰课题组李萌博士，海南医科大学第一附属医院黄华萍教授为共同第一作者。海南医科大学第一附属医院郝新宝教授，金凤实验室李俊副研究员，中科院动物所赵同标教授和301医院第七医学中心盛剑秋教授和为论文做出了贡献。上海金卫细胞，北京脐血库为制剂生产提供了资金支持及生产场地，清华大学尹航教授，胡泽平教授与清华大学药学院孙高歌博士，姚珂博士给予了重要帮助。
这项研究得到了以下项目的资助与支持：清华大学春风基金（20201080606）、清华大学万科公共卫生与健康学科发展专项基金（2022Z82WKJ008）、上海金卫细胞与组织存储服务有限公司与清华大学联合基金（20232000265）、重庆金凤实验室项目资助（JFLKYXM202303AZ-203）、海南省临床医学中心建设项目资助（[2022]276）、海南省科技专项资金（ZDYF2024SHFZ114）、以及海南省卫生健康科技创新联合项目（WSJK2024MS231）。
参考文献：
Clinical investigation on nebulized human umbilical cord MSC-derived extracellular vesicles for pulmonary fibrosis treatment. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):179.
