炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）和克罗恩病（Crohn’s disease），据估计全球受影响患者已达600-800万人。IBD 具有慢性、进展性和反复发作的临床特点，显著降低患者生活质量，并加重医疗系统负担。当前主流观点认为，IBD 的发生主要源于遗传易感个体对肠道微生物群失调的免疫应答，但其具体发病机制仍未完全阐明。目前的治疗策略涵盖非特异性免疫抑制与靶向干预等手段，尽管生物制剂在一定程度上改善了临床症状，仍有约30%的患者在初始阶段无应答，另有近50%在治疗过程中出现继发性耐药，严重限制了其长期疗效。值得注意的是，IBD 不仅累及肠道，还可引发多系统并发症，其中以骨质疏松最为常见且具有重要临床意义。研究表明，IBD 患者骨代谢异常的发生率显著高于一般人群，长期炎症状态、营养不良及激素类药物的使用均是导致骨量减少和骨折风险增加的关键因素。IBD相关骨质疏松可显著加重患者的整体疾病负担，降低生活质量，甚至带来不可逆的骨折并发症，亟需引起足够重视。因此，深入解析肠道免疫系统的调控机制及其在 IBD 发病及相关并发症（如骨质疏松）中的作用，不仅有助于揭示其系统性病理本质，也为开发更为精准和多靶点的治疗策略提供了理论基础和实践路径。
近年来，肠道类器官（intestinal organoids, IOs）技术的兴起为 IBD 的基础研究与临床干预提供了新的研究平台。IOs 由干细胞衍生形成，具备高度组织结构特异性和三维立体结构，能够在体外精准重构肠道上皮的生理与病理状态。其广泛应用于疾病模型构建、药物筛选、宿主-微生物互作机制解析及肠道发育生物学研究，显著提升了对肠道复杂生物过程的认识。此外，类器官具备一定的再生潜能，可作为肠道损伤修复的重要细胞与组织来源。与此同时，细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）作为介导细胞间信息传递的重要载体，在多种生物过程中发挥关键作用。来源于肠道类器官的细胞外囊泡（IO-derived EVs, IOEVs）在调节肠道炎症反应及修复过程中展现出显著功能优势。相较于传统来源的囊泡，IOEVs 具有数量丰富、生物活性强等特点，可在多种病理状态下充当信号传递与调控的关键介质，且其治疗潜力已拓展至肿瘤、视网膜及神经系统疾病等多个领域。因此，基于类器官与 IOEVs 的整合应用为 IBD 的机制研究与精准治疗提供了全新契机，预示该领域正迈向一个具有高度前景的研究与转化新阶段。
2025年5月20日，上海大学/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授团队在中科院1区杂志Journal of Orthopaedic Translation上发表了题为：“Combination therapy using intestinal organoids and their extracellular vesicles for inflammatory bowel disease complicated with osteoporosis”的文章（2025，https://doi.org/10.1016/j.jot.2025.05.008）。上海大学/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授、刘晗副研究员、何崇儒副研究员、高洁副研究员为文章的共同通讯作者，课题组成员王明凯、李瑞阳，盛世豪、董政麟为文章的并列第一作者。
论文报告了培养肠器官组织以及随后通过差速离心提取器官组织囊泡的过程，并通过动态光散射（DLS）和Zeta电位测量进行了确认。通过对细胞外囊泡中的miRNA进行测序，发现了与治疗IBD有关的miRNA，包括miR-23a-3p、miR-93-5p、miR-186-5p、let-7b-5p和let-7c-5p。暴露于 LPS 可诱导 IBD 体外模型，该模型的特点是使用类器官和细胞外囊泡处理后细胞坏死和凋亡减少。论文利用 DSS 建立了 IBD 小鼠模型，并观察到治疗后小鼠体重的恢复和结肠长度的增加。通过苏木精和伊红（H&E）以及周期性酸-Schiff（PAS）染色进行的组织学评估证实了组织的恢复。免疫荧光染色显示结肠组织中 ZO-1 和 Ki67 上调，Caspase-3 下调，这表明屏障完整性增强、增殖增加、凋亡减少。此外，治疗还导致促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的减少和抗炎细胞因子 IL-10 的增加，表明炎症反应得到了调节。显微 CT 分析意外地发现，IOs/IOEVs 组合可减轻 IBD 相关的骨质疏松症，改善骨小梁体积并降低破骨细胞活性，这表明肠-骨轴病理生理学受到了系统性调节（图 1）。总之，研究结果表明，联合使用肠道器官组织及其细胞外囊泡是治疗 IBD 相关性骨质疏松症的一种潜在疗法。
图1. 肠道类器官及其外囊泡治疗IBD合并骨松示意图
苏佳灿教授团队在EVs领域具有丰富的研究经验，发表了诸多EVs相关的高水平论文。为了克服动物来源的EVs存在的诸如产量低、改造困难等缺点，苏佳灿教授团队近年来拓展了细菌外囊泡（BEVs）、植物细胞外囊泡（PEVs）和类器官细胞外囊泡（OEVs）等领域，强调了BEVs的优势(Bioact Mater, 2022, 14, 169-181；Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2022;3:63-86，封面文章; J Control Release 364 (2023) 46-60）；首次提出基于合成生物学的BEVs改造方法 (Chem Eng J 450 (2022) 138309.; Composites Part B, 2023, 255, 110610.; Composites Part B, 2023. 267: 111047.; J Extracell Vesicles. 2024;13:e12429)；展望了BEVs在骨与软组织肿瘤中的治疗潜力及其优势与挑战 (Theranostics.2022.12 (15): 6576-6594.，封面文章)。此外，苏佳灿教授还提出了PEVs用于自身免疫性疾病治疗的理论（Nano Res. 2023，封面文章），并利用叶酸修饰生姜细胞外囊泡靶向免疫微环境安全高效治疗类风湿关节炎（J Nanobiotechnology (2025) 23:41）。作为一种新型的模型，OEVs来自于3D类器官，拥有着高产量、丰富生物活性物质等优点。苏佳灿教授团队首次提出了OEVs用于疾病治疗的概念（Chem Eng J 2023, 465, 142842）；并提出了基于OEVs的骨折治疗思路（Interdiscipl Med. 2023, e20230011，Biomater Transl. 2023, 4(4), 199-212.); 系统地总结了类器官和OEVs的生物学机制、OEVs的分离方法、工程化改造方法，以及重点讨论了类器官和OEVs在疾病治疗中的应用 (J Nanobiotechnol (2024) 22:679）。
参考文献：
Combination Therapy of Intestinal Organoids and Organoids Extracellular Vesicles for Inflammatory Bowel Disease with Osteoporosis.Journal of Orthopaedic Translation. 2025. 53. 26-36. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214031X25000853
外泌体资讯网 J ORTHOP TRANSL | 苏佳灿/刘晗/何崇儒/高洁：肠道类器官及其类器官细胞外囊泡联合疗法治疗炎症性肠病合并骨质疏松
