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【综述】Bioact Mater:外泌体在肿瘤进展、肿瘤疫苗开发和治疗中的作用

​外泌体在癌症的恶性进展中发挥关键功能,同时具备携带货物(包括药物和分子信息)到受体细胞的能力,使外泌体成为癌症治疗的新工具。近日,来自芝加哥大学的研究人员在Bioactive Materials杂志上发表综述,讨论了外泌体的主要成分及其在癌症进展中的作用,还回顾了关于外泌体在癌症治疗中作为疫苗和递送载体的潜在作用。

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外泌体是细胞外囊泡(EVs)的一种,直径约 30-100 nm,带有脂质双层膜。外泌体由包括肿瘤细胞在内的各种细胞类型分泌,并存在于血液、脑脊液 (CSF) 和尿液等生物体液中。其他EV通常包括微泡和凋亡小体,在生物发生和标记物表达方面与外泌体不同。外泌体以前被认为是垃圾处理器,但现在越来越多的研究认为它们对细胞间通讯至关重要,并且在包括肿瘤在内的不同生理和病理过程中发挥着关键作用。在癌症中,外泌体参与诱导血管生成、细胞迁移和增殖、炎症反应、免疫抑制、逃避免疫监视和转移。外泌体包含几种类型的货物,包括蛋白质、脂质、酶、转录因子、DNA 片段、信使 RNA (mRNA)、微小 RNA (miRNA) 和长链非编码 RNA (lncRNA)。他们可以将这些分子转移到基质细胞中,将受体细胞表型调节为适合肿瘤生长的类型,促进原发肿瘤的生长。
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肿瘤微环境 (TME) 在原发肿瘤的生长和转移中起着重要作用,因为肿瘤细胞可以与邻近和远处的细胞建立交流。TME 包含细胞外基质 (ECM)、内皮细胞、癌症相关成纤维细胞 (CAF)、免疫细胞和间充质干细胞 (MSC) 等。已知原发性肿瘤细胞衍生的外泌体可诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞,分泌金属蛋白酶 (MMP),进而降解ECM。这种降解导致一些分子的释放促进其他细胞的侵袭。此外,这些外泌体通过激活TME中的巨噬细胞来刺激新血管的形成,从而形成炎症生态位。EVs 还可以诱导上皮间质转化 (EMT),上皮细胞失去细胞间粘附并与肿瘤分离,促进肿瘤细胞的扩散。MSC 分化的脂肪细胞分泌的外泌体通过激活Hippo 信号通路促进乳腺癌细胞中的EMT。来自高转移性肺癌细胞和晚期肺癌患者血清的外泌体诱导人支气管上皮细胞的迁移、侵袭和增殖以及波形蛋白的上调。同样,体外和体内分析证实EMT可以由miR-181d-5p 诱导,miR-181d-5p可以从CAF衍生的外泌体转移到乳腺癌细胞,通过下调CDX2和HOXA5促进增殖、侵袭、迁移和凋亡抑制。

肿瘤细胞和TME受多种条件的影响,例如缺氧和酸化环境。肿瘤细胞可以通过重塑其微环境来适应这些不利条件,确保肿瘤进展和转移。有人提出,重塑微环境和适应缺氧的机制之一是肿瘤细胞产生外泌体。在膀胱癌细胞中,缺氧导致含有高水平lncRNA-UCA1 的外泌体释放,lncRNA-UCA1是EMT的一种诱导分子,可促进癌细胞的迁移和侵袭。富含致癌蛋白STAT3的外泌体从缺氧卵巢癌细胞转移到受体细胞中,调节刺激外泌体分泌的 Rab7和 Rab27a 蛋白的产生。此外,STAT3有助于TME中的细胞重编程,导致肿瘤发生、迁移和侵袭。缺氧不仅会影响肿瘤细胞,还会影响附近的基质细胞。肺癌研究证实,肿瘤微环境中缺氧骨髓间充质干细胞(BMSCs)分泌的外泌体通过转移miR-193a-3p、miR-210-3p和miR-5100促进肿瘤细胞侵袭和EMT。在缺氧结直肠癌细胞释放的外泌体中也获得了类似的结果,这些外泌体将Wnt4mRNA转移到常氧的结直肠癌细胞,促进肿瘤进展和激活β-catenin信号,从而增强常氧细胞的迁移和侵袭。

微环境酸度也会影响肿瘤细胞与TME中邻近细胞之间的相互作用。黑色素瘤的研究表明,酸性微环境会刺激高水平的外泌体释放,通过转移一些分子增强癌细胞的迁移和侵袭性。TME的一些成分如MSCs和CAFs 也可以释放外泌体以促进邻近细胞的重编程和癌症的发展。在肿瘤转移过程中,外泌体可以影响转移的每个步骤。在侵袭过程中,外泌体诱导 EMT,减少细胞之间的粘附,降解 ECM,并促进细胞迁移。在血管内,外泌体干扰内皮细胞增加血管通透性并促进肿瘤细胞进入血液和淋巴管。在体内循环系统中,肿瘤细胞释放外泌体,通过抑制自然杀伤细胞和T细胞的抗肿瘤活性来改变免疫系统。在外渗时,外泌体刺激粘附分子的产生,促进循环肿瘤细胞(CTC) 粘附到血管壁并促进血管渗漏,随后肿瘤细胞从血管中穿出。外渗细胞可以在新的远处部位增殖,它们的外泌体可以将邻近细胞修饰为转移前表型,并募集骨髓来源细胞以建立转移前生态位 (PMN)。

此外,多种药物可用于抑制TME中促癌外泌体的释放或摄取,可用作新型癌症治疗剂。与外泌体相关的另一个新兴研究领域是它们在免疫疗法中的应用,以开发潜在的癌症疫苗。许多细胞已被用于分离外泌体用作癌症免疫疗法,例如 B 细胞、DC、巨噬细胞、肿瘤细胞和正常细胞,尽管这些外泌体在开发抗癌疫苗方面都具有不同的优点和缺点。外泌体携带功能成分的能力已被广泛用于将治疗药物递送至靶向肿瘤细胞。总的来说,外泌体是具有多种功能的微小囊泡,具有阻止疾病进展的能力,并且根据来源及其成分,可以作为癌症的重要疗法。​

参考文献:Exosomes: Small vesicles with bigroles in cancer, vaccine development, and therapeutics. Bioact Mater. 2021 Aug28;10:281-294.

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