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Journal of Translational Medicine: 生物信息学分析揭示胶质瘤恶性进展中干细胞circ-Serpine2分子介导的miRNA与mRNA调控子网络

尽管手术切除、术后同步放化疗技术取得了长足的进步,高级别胶质瘤仍然是临床治疗的难点。患者总体预后差,中位生存期短,手术+放化疗对患者术后生存期延长有限。部分学者认为胶质瘤干细胞(GSCs)在胶质瘤病程进展中起着关键作用,常规放化疗方案主要杀灭主体胶质瘤细胞,对胶质瘤干细胞效果甚微。放、化疗后,胶质瘤干细胞经过休养生息之后再次复苏,诱导肿瘤复发生长。因此,若要提高恶性胶质瘤的治疗效果,着力于靶向胶质瘤干细胞并结合清除主体胶质瘤细胞的治疗措施显得尤为重要。

学界认为肿瘤外泌体富含RNA和蛋白质,其作为载体可传递遗传信息和蛋白到受体细胞或肿瘤微环境中。近日,来自苏州大学附属第二医院神经外科兰青主任医师团队的研究者探讨了GSCs外泌体包含的circRNA对胶质瘤恶性进展的影响及其可能的调控机制。文章以“Bioinformaticsanalysis reveals a stem cell-expressed circ-Serpine2-mediated miRNA-mRNAregulatory subnetwork in the malignant progression of glioma.”为标题发表在国际杂志Journal of Translational Medicine上 (2021, 24;19(1): 444)。苏州大学附属第二医院神经外科李国伟主治医师为本文的第一作者。

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作者通过对胶质瘤干细胞中特异性高表达circRNA进行筛选、验证和靶基因预测,构建了circRNA-miRNA-mRNA调控网络。经过结合既往文献报道与RNA功能验证,最终确定目标信号通路(Circ-Serpine2/miRNA-124-3p/KIF20A)进行研究。通过基因转染技术揭示:circ-Serpine2可以通过竞争性抑制miRNA-124-3p,进而上调KIF20A表达。在体外实验中,通过基因过表达与敲除技术,证明了circ-Serpine2信号通路可促进细胞增殖、迁移,诱导细胞周期阻滞;而circ-Serpine2可以上调侵袭促进因子N-cadherin、Vimentin、MMP9,下调侵袭抑制因子E-cadherin的表达,提升胶质瘤细胞侵袭能力;同样,在circ-Serpine2表达上调的胶质瘤细胞中,Bcl-2(凋亡抑制因子)表达明显上调,而Cleaved-caspase3/9(凋亡促进因子)表达明显下调,最终抑制胶质瘤细胞凋亡。在体内环境中,通过选取circ-Serpine2缺失的干细胞外泌体对胶质瘤细胞株皮下成瘤进行干预,发现目标circRNA可以促进胶质瘤细胞体内成瘤,抑制瘤体内细胞凋亡。

该研究以胶质瘤干细胞、外泌体、circRNA为切入点,围绕外泌体为枢纽,将干细胞---胶质瘤细胞间通讯、基因表达调控、胶质瘤恶性进展等生物学行为串联起来,最终阐明外泌体介导的胶质瘤干细胞特异性表达的circRNA介导胶质瘤病理调控的作用机制;揭示了circ-Serpine2信号通路作为新的胶质瘤恶性进展相关生物标记及潜在治疗靶点的可能性。于此同时,作者通过生物信息分析发现KIF20A可能与P53信号通路、胶质瘤免疫浸润等密切相关,由此提示circ-Serpine2可能通过干扰P53通路、抑制肿瘤自体免疫发挥调控作用。

参考文献:

Bioinformatics analysis reveals a stem cell-expressedcirc-Serpine2-mediated miRNA-mRNA regulatory subnetwork in the malignantprogression of glioma. Journal of Translational Medicine, 2021, 24;19(1):444.

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