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【2021-28期】This Week in Extracellular Vesicles

​​​本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家,第1篇文章综述汇总了目前细胞外囊泡作为药物递送载体的研究进展,并展望了前景和总结了目前的困难;第2、3篇文章都研究了基于细胞外囊泡的生物分子或病毒的跨物种传递,这两年该小领域的研究明显加速,相信未来会出现一小波高潮;第4篇文章尝试了使用脑转移癌细胞来源的细胞外囊泡进行夸血脑屏障的药物递送。

1.Extracellular vesicles as a next-generation drug delivery platform.
细胞外囊泡作为下一代药物递送平台。
[Nat Nanotechnol] PMID:34211166

摘要:基于细胞外囊泡的细胞间通讯在所有生命王国中都是保守的。有令人信服的证据表明,细胞外囊泡参与主要(病理)生理过程,包括细胞稳态、感染传播、癌症发展和心血管疾病。各种研究表明,细胞外囊泡与传统合成载体相比具有多种优势,为现代药物递送开辟了新的领域。尽管进行了广泛的研究,但基于细胞外囊泡的疗法的临床转化仍然具有挑战性。在这里,我们讨论了细胞外囊泡的独特性以及充分利用其作为药物载体的潜力所需的关键设计和开发步骤,包括加载方法、深入表征和大规模制造。我们将细胞外囊泡的前景与成熟的脂质体的前景进行了比较,并提供指导开发基于囊泡的药物递送系统的过程的指南。
2.Let-7b-5p in vesicles secreted by human airway cells reduces biofilm formation and increases antibiotic sensitivity of P. aeruginosa.
人气道细胞分泌的囊泡中的 Let-7b-5p 减少生物膜形成并增加铜绿假单胞菌的抗生素敏感性。
[ProcNatl Acad Sci U S A] PMID:34260396
摘要:铜绿假单胞菌是一种机会性病原体,可形成抗药性生物膜,促进免疫功能低下宿主的慢性感染。我们之前的研究已经表明铜绿假单胞菌分泌外膜囊泡,将小 RNA 传递到人气道上皮细胞 (AEC),在其中它抑制先天免疫反应。在这里,我们证明了通过含有小 RNA 的膜囊泡的域间通讯是双向的,并且人类 AEC 分泌的细胞外囊泡 (EV) 中的 microRNA (miRNA) 调节蛋白质表达、抗生素敏感性和铜绿假单胞菌的生物膜形成。将 miRNA let-7b-5p 传递给铜绿假单胞菌,这系统地降低了生物膜形成所必需的蛋白质的丰度,包括 PpkA 和 ClpV1-3,并增加了 β-内酰胺抗生素通过靶向 β-内酰胺酶减少生物膜形成的能力放大器。生物信息学预测 Let-7b-5p 不仅针对铜绿假单胞菌中的 PpkA、ClpV1 和 AmpC,而且针对另一种臭名昭著的机会性肺病原体 Burkholderia cenocepacia 中的相应直系同源物,这表明let-7b-5p 减少生物膜的能力形成和增加 β-内酰胺敏感性不仅限于铜绿假单胞菌。 在这里,我们提供了将真核细胞分泌的 EV 中的 miRNA 转移到原核生物的直接证据,由于这种域间通信,导致原核生物随后的表型改变。由于 let-7 家族 miRNA 正在进行临床试验以减轻炎症,并且慢性铜绿假单胞菌肺部感染与高炎症状态有关,因此在纳米颗粒或 EV 中使用 let-7b-5p 和 β-内酰胺抗生素治疗可能使患有以下疾病的患者受益耐抗生素铜绿假单胞菌感染。
 
3.Exosomes mediate horizontal transmission of viral pathogens from insect vectors to plant phloem.
外泌体介导病毒病原体从昆虫载体到植物韧皮部的水平传播。
[Elife] PMID:34214032
摘要:许多刺吸昆虫可以将病毒病原体与唾液一起水平传播到植物韧皮部,但其机制仍然难以捉摸。在这里,我们报告了一种重要的水稻呼肠孤病毒劫持了被称为外泌体的小囊泡,以穿过顶端质膜进入叶蝉载体唾液腺中的唾液储存腔。因此,病毒体通过外泌体水平传播到水稻韧皮部,以在昆虫进食期间建立初始植物感染。可以从培养的叶蝉细胞分泌的纯化外泌体富含病毒粒子。沉默与外泌体分泌相关的小 GTPase Rab27a 或使用外泌体生物发生抑制剂 GW4869 进行治疗,可在体内和体外强烈阻止病毒外泌体释放。此外,病毒外衣壳蛋白的 15 nm 长结构域与 Rab5 的特异性相互作用诱导病毒粒子在外泌体中的包装,最终激活依赖于 Rab27a 的外泌体释放途径。因此,我们预计外泌体介导的病毒水平传播是昆虫传播病毒劫持的保守策略。
 
4.Delivering Antisense Oligonucleotides across the Blood-Brain Barrier by Tumor Cell-Derived Small Apoptotic Bodies.
通过肿瘤细胞衍生的细胞凋亡小体跨血脑屏障递送反义寡核苷酸。
[Adv Sci (Weinh)] PMID:34258157
摘要:血脑屏障 (BBB) 是限制大多数生物分子和药物进入大脑的最严格和最复杂的屏障。急需一种有效的大脑输送策略来治疗脑部疾病。基于脑靶向细胞外囊泡 (EV) 的研究,探索了使用来自脑转移性癌细胞的小凋亡体 (sAB) 进行脑靶向药物递送的潜力。发现抗TNF-α反义寡核苷酸(ASO)与阳离子魔芋葡甘露聚糖(cKGM)结合可以通过转染/凋亡诱导过程成功加载到sABs中,并且B16F10细胞产生的sABs具有非常高的脑递送效率。进一步的研究表明,加载 ASO 的 sAB (sCAB) 被 转胞吞。 End3(脑微血管内皮细胞,BMECs)穿透 BBB,由 CD44v6 介导,最终被大脑中的小胶质细胞吸收。在帕金森病 (PD) 小鼠模型中,sCAB 通过ASO 的抗炎作用显着改善 PD 症状。这项研究表明,来自脑转移癌细胞的 sAB 是脑靶向递送的极好载体,因为它们不仅具有非凡的递送效率,而且比其他 EV 具有更高的规模化生产潜力。
 
5.​CD63 is Regulated by Iron via the IRE-IRP System and is Important for Ferritin Secretion by Extracellular Vesicles.
CD63 通过 IRE-IRP 系统受铁元素的调节,对细胞外囊泡分泌铁蛋白很重要。
[Blood] PMID:34265052
摘要:细胞外囊泡 (EV) 在细胞之间转移功能分子。 CD63 是一种广泛认可的 EV 标记物,有助于细胞分泌 EV。然而,其表达调节在很大程度上仍然未知。铁蛋白是一种细胞铁储存蛋白,也可以通过外泌体途径分泌,血清铁蛋白水平通常反映体内铁储存。铁代谢相关蛋白,如铁蛋白,通过铁反应元件 (IRE)-铁调节蛋白 (IRP) 系统受到细胞铁水平的复杂调节。在此,我们提出了一种新机制,证明 EV 相关蛋白 CD63 的表达受IRE-IRP 系统的调控。我们在 CD63 mRNA 的5'-非翻译区 (UTR) 中发现了一个规范的 IRE,负责调节其表达以响应增加的铁。细胞铁负荷导致 CD63 表达和 CD63 阳性(即CD63(+))EVs 细胞分泌的显着增加,这些 EVs 显示含有铁蛋白-H (FtH) 和 -L (FtL)。我们的结果表明,在铁负荷下,细胞内铁蛋白通过核受体辅激活因子 4 (NCOA4) 转移到 CD63(+) EVs,然后分泌。这种通过 CD63(+) EV 对主要铁储存蛋白铁蛋白进行铁调节的分泌,对了解铁蛋白和铁的局部细胞间交换具有重要意义。
 
6.Synthetic bacterial vesicles combined with tumour extracellular vesicles as cancer immunotherapy.
合成细菌囊泡结合肿瘤细胞外囊泡作为癌症免疫疗法。
[J Extracell Vesicles] PMID:34262675
摘要:细菌外膜囊泡 (OMV) 作为一种有前途的新型癌症疫苗平台,可有效激发免疫反应,因此备受关注。然而,OMV 通过激活先天免疫系统诱导严重的毒性。在这项研究中,我们应用了一种简单的分离方法来生产人工 OMV,我们将其命名为合成细菌囊泡 (SyBV),不会引起严重的毒性反应。我们还探索了 SyBV 作为免疫疗法与肿瘤细胞外囊泡联合诱导抗肿瘤免疫的潜力。细菌 SyBV 通过包括溶菌酶和高 pH 处理在内的流程以高产率生产,产生具有极少胞质成分且不含 RNA 或 DNA 的纯囊泡。与自然释放的 OMV 相比,这些 SyBV 不会在小鼠中引起全身性促炎细胞因子反应。然而,SyBV 和 OMV 在激活小鼠骨髓来源的树突细胞方面同样有效。 SyBV 和黑色素瘤细胞外囊泡的联合免疫通过 Th-1 型 T 细胞免疫和平衡的抗体产生引起黑色素瘤小鼠的肿瘤消退。此外,抗 PD-1 抑制剂协同增强了 SyBV 的免疫治疗作用。此外,SyBV 显示出比其他经典佐剂显着更高的佐剂活性。总之,这些结果证明了使用免疫治疗性细菌SyBV 引发特异性抗肿瘤反应的安全有效策略。
 
7.Epigenetic reprogramming enhances the therapeutic efficacy of osteoblast-derived extracellular vesicles to promote human bone marrow stem cell osteogenic differentiation.
表观遗传重编程增强成骨细胞衍生的细胞外囊泡促进人骨髓干细胞成骨分化的治疗效果。
[J Extracell Vesicles]  PMID:34262674
摘要:细胞外囊泡 (EVs) 在组织工程中作为有前途的脱细胞工具出现,绕过了与基于细胞的疗法相关的许多限制。通过组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制的表观遗传调控已被证明可以增加分化能力。因此,本研究旨在研究使用HDAC 抑制剂曲古抑菌素 A (TSA) 增强成骨细胞表观遗传功能的潜力,以提高成骨细胞衍生的 EV 对骨再生的治疗效果。发现 TSA 通过降低 HDAC 活性和增加组蛋白乙酰化显着改变成骨细胞表观遗传功能。在成骨培养过程中,用TSA 处理还显着增强了成骨细胞碱性磷酸酶活性(1.35 倍)、胶原蛋白生成(2.8 倍)和钙沉积(1.55 倍)(P≤ 0.001)。与未经处理的 EV 相比。与未处理的 EV 相比,来自 TSA 处理的成骨细胞 (TSA-EV) 的 EV 表现出减小的粒径(1-05 倍)(P > 0.05)、浓度(1.4 倍)(P > 0.05)和蛋白质含量(1.16 倍)(P ≤ 0.001) ,TSA-EV 显着增强了人骨髓干细胞 (hBMSC) 的增殖(1.13 倍)和迁移(1.3 倍)(P ≤ 0.05)。此外,与用未经处理的 EVs 培养的细胞相比,TSA-EVs 上调 hBMSCs 成骨细胞相关基因和蛋白质表达(ALP、Col1a、BSP1 和 OCN)。重要的是,TSA-EVs 引起 hBMSCs 细胞外基质矿化的时间剂量依赖性增加。 MicroRNA 分析揭示了一组来自 TSA-EV 的差异表达的 microRNA,它们与成骨相关。目标预测表明这些微小RNA参与了调节途径,如“内吞作用”和“Wnt信号通路”。此外,蛋白质组学分析确定了 TSA-EV 中参与转录调控的蛋白质的富集。综上所述,我们的研究结果表明,改变成骨细胞的表观基因组会加速其矿化并促进分泌型 EV 的骨诱导能力,部分原因是促成骨 microRNA 和转录调节蛋白的传递。因此,我们首次证明了利用表观遗传调控作为一种新的工程方法来增强 EV 对骨修复的治疗功效的潜力。
 
8.Extracellular vesicle-mediated endothelial apoptosis and EV-associated proteins correlate with COVID-19 disease severity.
细胞外囊泡介导的内皮细胞凋亡和 EV 相关蛋白与 COVID-19 疾病严重程度相关。
[J Extracell Vesicles] PMID:34262673
摘要:由新型严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2(SARS-CoV-2) 引起的 2019 年冠状病毒病(COVID-19) 已导致全球大流行,感染和死亡人数不断上升。更好地了解其发病机制将大大改善受影响患者的结果和治疗。在这里,我们比较了来自不同疾病严重程度阶段的 84 名感染 SARS-CoV-2 的住院患者的循环大小细胞外囊泡 (EV) 的炎症和心血管疾病相关蛋白质货物。我们的研究结果揭示了 EV 中促炎、促凝、免疫调节和组织重塑蛋白特征的显着富集,这显着区分了有症状的 COVID-19 患者与具有匹配合并症的未感染对照,并将中度疾病患者与重症患者区分开来。具体而言,EN-RAGE,其次是 TF 和IL-18R1,与疾病严重程度和住院时间的相关性最强。重要的是,来自 COVID-19 患者的 EV 按疾病严重程度的顺序诱导肺微血管内皮细胞凋亡。总之,我们的研究结果支持 EV 在 COVID-19 疾病发病机制中的作用,并支持开发基于 EV 的方法来预测疾病严重程度、确定患者住院需求和确定新的治疗目标。
 
9.Characterization of systemic immunosuppression by IDH mutant glioma small extracellular vesicles.
IDH突变型胶质瘤小细胞外囊泡对全身免疫抑制的表征。

[NeuroOncol] PMID:34254643
摘要:胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,普遍致命。异柠檬酸脱氢酶基因(IDH1 和 IDH2)中的突变定义了与免疫抑制性肿瘤微环境相关的独特胶质瘤亚型。 IDH 突变型 (mutIDH) 神经胶质瘤中全身免疫抑制的潜在机制在很大程度上是未知的。在这里,我们定义了肿瘤衍生的神经胶质瘤外泌体(TEX)的基因型特异性局部和全身肿瘤免疫调节功能。 通过大小排阻色谱 (SEC) 分离由人和鼠野生型和突变 IDH 神经胶质瘤细胞(分别为 wtIDH 和 mutIDH)产生的 TEX。表征了TEX 的形态、大小、数量、分子分布和生物分布。 TEX 被注射到正常和荷瘤小鼠体内,并表征了局部和全身免疫微环境的组成。使用体外和体内神经胶质瘤模型,我们表明 mutIDH TEX 比 wtIDHTEX 数量更多,具有独特的形态特征并且具有更强的免疫抑制性。 mutIDH TEX 货物模拟它们的亲代细胞,并在正常和荷瘤小鼠中诱导全身免疫抑制。源自 mutIDH 神经胶质瘤并注射到携带 wtIDH 肿瘤的小鼠体内的 TEX 可减少肿瘤浸润效应淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞,并增加循环单核细胞。令人惊讶的是,与 wtIDH TEX 相比,将 mutIDH TEX 注射到携带脑肿瘤的同基因小鼠中会加速肿瘤生长并增加死亡率。 mutIDH TEX 的靶向代表了一种新的胶质瘤治疗方法。

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