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中科院深圳先进技术研究院:超声介导星形胶质细胞释放外泌体 减轻β淀粉样蛋白诱导的神经毒性

​阿尔茨海默症(AD)归因于淀粉样β(Aβ)蛋白的代谢障碍,在临床试验中,治疗性超声刺激证明了其潜在的促进Aβ降解效率的潜力。但是超声刺激的潜在机制仍不清楚。来自中国科学院深圳先进技术研究院郑海荣、孟龙课题组的研究人员发现,机械超声刺激后星形胶质细胞释放的外泌体增加,在AD小鼠中星形胶质细胞衍生的外泌体对Aβ蛋白具有清除作用。该研究发表于Theranostics杂志上。 
阿尔茨海默症的病理生理过程在AD被诊断出来的很多年以前就已经发生了。在斑块形成之前,存在β淀粉样蛋白(Aβ)诱导的神经元功能障碍。减少神经毒性蛋白过量沉积并阻止相关病理变化的策略对于清除Aβ至关重要。
最近的研究表明,AD小鼠和人脑都出现了外泌体产生障碍,而外泌体通路功能障碍在脑部病理学中起主要作用。内体-外体-溶酶体系统的破坏可能会导致淀粉样Aβ前体蛋白的产生,从而导致AD疾病发展的更高风险。通过外泌体释放到细胞外空间的内体物质是神经元清除碎片的重要机制。因此,外泌体产生和释放障碍会抑制该过程,从而导致内体途径干预。Aβ产生和清除的不平衡是AD的主要原因。因此,增加外泌体生产可能是AD的治疗方法。
外泌体是细胞分泌的纳米大小的囊泡,内含各种信息,包括信号蛋白以及编码和调节RNA,可以被靶细胞吸收,从而促进多层次信息的传递。除了有利于RNA、蛋白质和脂质的细胞间传递,外泌体还携带调节神经回路发育所需的信号信息。最近的研究还表明,外泌体有助于神经再生、突触功能以及Aβ清除。激光、热和缺氧等环境变化可能会改变外泌体的产生。外源性电刺激、磁场或超声已被用作新的AD治疗方法。在各种常用的外部刺激中,超声由于其无创性和深层的组织穿透性而具有优势。超声刺激在动物模型的AD治疗中已显示出巨大潜力。然而,它对外泌体释放的影响和精确的Aβ清除机制仍然不清楚。
大脑针对神经元疾病的外泌体的递送受到血脑屏障(BBB)的阻碍,从而限制了它们在大脑中的有效富集。此前,在临床试验中,聚焦超声(FUS)在安全打开AD患者的血脑屏障方面显示出巨大潜力。带有FUS和微泡的治疗剂的递送构成了针对脑部靶向治疗的安全且无创的策略。
在这项研究中,研究人员将超声用于星形胶质细胞的机械刺激,检测其对外泌体产生的影响。AD的体外和体内模型用于研究星形胶质细胞衍生的外泌体在神经元中的神经保护潜力。结果显示,超声促使人星形胶质细胞释放的外泌体增加了近5倍的量。外泌体在SH-SY5Y细胞中快速摄取,并与FITC-Aβ42共定位,导致FITC-Aβ42的摄取减少。CCK-8测试结果表明,超声刺激的HA细胞的外泌体(US-HA-Exo)可以减轻Aβ在体外对神经元的毒性。US-HA-Exo / FUS递送的治疗潜力通过减少硫黄素-S阳性淀粉样斑块和Aβ免疫染色(APP / PS1转基因小鼠中AD的治疗靶标)的减少来证明。最后研究人员进行了基于iTRAQ的蛋白质组学定量分析,以深入了解超声对星形胶质细胞源性外泌体的作用及其减轻Aβ神经毒性的能力。结果证明,US-HA-Exo可能具有提供神经保护作用,以在体外逆转寡聚Aβ诱导的细胞毒性,并且当与FUS诱导打开血脑屏障结合使用时,能够在体内清除Aβ斑块。
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参考文献:Ultrasound-mediated augmented exosome release from astrocytes alleviates amyloid-β-induced neurotoxicity.Theranostics. 2021 Feb 25;11(9):4351-4362.

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