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Science子刊:含有miR-486-5p的小细胞外囊泡促进小鼠和非人类灵长类动物心肌梗死后的血管生成

​干细胞衍生的小细胞外囊泡(sEVs)促进心肌梗死(MI)后的血管生成。但是,导致这些效应的sEV组分以及针对心肌梗死的工程化sEV治疗的安全性和效率仍有待阐明。近日,浙江大学医学院附属第二医院胡新央王建安团队与阿拉巴马大学伯明翰分校张建一团队合作在Science Translational Medicine杂志(影响因子16.304)上发表文章,报道了间充质干细胞(MSC)分泌的小细胞外囊泡通过miR-486-5p促进小鼠和非人类灵长类动物心肌梗死后的血管生成,从而保护梗死心脏的心功能。
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血管生成在胚胎发育和体内平衡中起着至关重要的作用。有人提出,心肌梗死(MI)后立即增强的血管生成可以挽救心肌细胞免于死亡,并防止不良的心脏重塑。因此,治疗性血管生成被认为是预防心梗后心力衰竭发展的重要心脏修复选择。
越来越多的证据表明,干细胞疗法可能是改善血管生成的一种有前途的方法,而小细胞外囊泡(sEVs)已被确定为干细胞诱导的血管生成的主要介体。sEV携带多种因子,包括可溶性蛋白、mRNA、microRNA(miRs)和长链非编码RNA,它们可以转移到受体细胞中并触发下游信号通路。先前的研究表明,来自CD34+干细胞sEV的miR-126-3p和来自心脏祖细胞sEV的miR-515-5p和miR-525-3p可以促进心脏血管生成。但是,sEVs介导血管生成的具体机制仍未完全解决。
此外,工程化的sEV还可以用作生物相容性载体,以运输功能性短寡核苷酸,如小干扰RNA(siRNA)或miR。基于sEV的疗法的优势包括在生物相容性纳米颗粒中递送保护因子,可以将其设计成靶向特定的细胞类型。在sEV中包含具有心脏保护特性的miR以增强其血管生成活性可能会改善MI后的心脏功能恢复。在临床试验之前,需要在大型动物模型中彻底研究此方法。到目前为止,一些研究报告了使用大型动物模型的情况,其中使用了由心肌球来源的细胞或人诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的心脏细胞分泌的囊泡来评估其在猪MI模型中的治疗效果。这些研究表明心肌梗死后血管生成反应增强、梗死面积减小、心脏功能恢复。只有一项研究表明,hiPSC衍生的心脏细胞分泌的外泌体的递送不会增加心律失常并发症的发生频率。但是,这项研究并未研究miR介导的sEV治疗机制。有必要在临床更相关的非人类灵长类(NHP)动物模型中评估miR改造的sEV的安全性和有效性。
该研究比较了低氧预处理的间充质干细胞(MSC)衍生的sEV(HP-sEV)和常氧培养的MSC衍生的sEV(N-sEV)之间的miR图谱。研究发现含有miR-486-5p的sEVs诱导血管生成,这是miR-486-5p通过靶向成纤维细胞中的基质金属蛋白酶19(Mmp19)和抑制血管内皮生长因子A(VEGFA)切割而发挥的作用。使用啮齿动物模型和NHP MI模型,证明了含有miR-486-5p的工程化sEV可以增强血管生成过程,从而改善心脏功能,而不会增加心律失常的发生。概念上证明了在NHPMI模型中,miR工程化的sEV的递送是增强血管生成的有效且安全的方法。
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N-sEVsmiR-486-5p在梗死的NHP心脏中对心肌修复和血管生成的作用比N-sEVsNC更有效
该研究观察到用缺氧预处理(HP)间充质干细胞(MSCs)的sEV(HP-sEVs)处理的小鼠,较常氧预处理的(N)MSC的sEV(N-sEV)的小鼠,心脏功能改善、血管密度增加、梗死面积更小。MicroRNA分析显示,HP-sEV中miR-486-5p的丰度高于N-sEV,并且miR-486-5p失活消除了HP-sEV治疗的益处,而miR-486-5p上调则增强了益处N-sEV治疗。HP-sEV处理的小鼠心脏中基质金属蛋白酶19(MMP19)的丰度低于N-sEV处理的小鼠心脏,但富含在心脏成纤维细胞(CFs)中,Mmp19被确定为miR-486-5p的靶基因之一。来自过表达miR-486-5p或沉默MMP19的CFs的条件培养基,可增加内皮细胞的血管生成活性。但是,同时过表达Mmp19和miR-486-5p的CF培养基消除了这种作用。CFs中的Mmp19沉默减少了细胞外血管内皮生长因子(VEGF)的裂解。此外,在非人类灵长类动物(NHP)MI模型中,miR-486-5p过度表达的N-sEV治疗可促进血管生成和心脏恢复,而不会增加心律不齐的并发症。总的来说,这项研究突出了sEV miR-486-5p在通过成纤维细胞MMP19-VEGFA裂解信号促进心脏血管生成中的关键作用。在NHP MI模型中,miR-486-5p工程化的sEV的递送可安全地增强血管生成和心脏功能,并可能促进心脏修复。
参考文献:
QingjuLi et al. Small extracellular vesicles containing miR-486-5p promote angiogenesis after myocardial infarction in mice and nonhuman primates. Science Translational Medicine 10 Mar 2021: Vol. 13, Issue 584, eabb0202 DOI:10.1126/scitranslmed.abb0202

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