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上海市肺科医院:缺氧肿瘤来源的外泌体circSETDB1通过调节miR-7/ Sp1促进肺腺癌的侵袭

缺氧是实体瘤的常见特征,并且与肿瘤侵袭性和不良预后有关。外泌体环状RNA(circRNA)参与介导细胞与微环境的相互作用。在肺腺癌(LUAD)的发展中,由缺氧诱导的外泌体circRNA的功能和调控机制此前知之甚少。来自同济大学医学院附属上海市肺科医院姜格宁、张鹏课题组以及长海医院朱吉课题组的研究人员发现,缺氧诱导的LUAD细胞的外泌体中,circSETDB1的表达明显升高,并通过调节miR-7 / Sp1增强了LUAD细胞的增殖、迁移和侵袭。该研究发表于Molecular Therapy - Nucleic Acids杂志上。

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肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的最常见原因,其中约40%为肺腺癌(LUAD)。每年有50万人死于LUAD,LUAD是肺癌中最普遍的组织学亚型。尽管近年来对肺癌发生机理的了解在增加,创新诊断技术正在发展,社会护理也在改善,新的靶向药物正在研究中,但LUAD的预后仍然令人失望,这表明LUAD很难治愈且对其知之甚少。

缺氧是肿瘤微环境的关键因素,并且公认的是,肿瘤的进展和转移是由缺氧信号驱动的。缺氧被定义为一种氧气压力低于5-10 mmHg的环境。肿瘤微环境(TME)最重要的特征是通过激活适应性转录程序来激活一系列促进肿瘤进展的基因,从而促进肿瘤细胞的存活、运动、转移和血管生成。

通过非常复杂的细胞通讯网络,不仅在恶性细胞与非恶性细胞之间,而且在肿瘤细胞与肿瘤微环境之间都表现出复杂的联系。近年来,越来越多的研究表明,除了通过可溶性介体(例如细胞因子、生长因子与其受体的经典旁分泌信号传导)起作用外,细胞通信还可以通过靶细胞表达的循环外泌体之间的表面相互作用来介导。外泌体直径为30–100 nm的脂质双层结合载体,从细胞膜释放,并携带信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、双链DNA、蛋白质和脂质至邻近或远处的细胞。研究表明,多发性骨髓瘤细胞系在缺氧条件下可以释放更多的外泌体,从而增强了疾病进展过程中的血管生成。环状RNA(circRNA)是一类新型的独特RNA,具有单链、共价闭合、连续的环状结构。circRNA是通过线性RNA的反向剪接或头尾拼接而产生的。研究表明,circRNA在外泌体中存在且关系着肿瘤的发生发展。

在这项研究中,研究人员通过基因微阵列分析,从缺氧和常氧条件下提取的外泌体样本中鉴定出差异表达的circRNA。研究人员发现,hsa-circ-0003439位于1号染色体上,并且来自SET结构域分叉的组蛋白赖氨酸甲基转移酶1(SETDB1)基因,因此将其命名为circSETDB1。研究发现从缺氧的LUAD细胞获得的外泌体促进了常氧LUAD细胞的迁移、侵袭和增殖能力。与正常情况下的外泌体相比,研究发现在缺氧诱导的LUAD细胞系来源的外泌体中,circSETDB1明显上调。而且,敲除circSETDB1可以显著抑制体外细胞恶性生长。重要的是,结果显示LUAD患者血清外泌体中circSETDB1上调,而外泌体circSETDB1的水平与疾病发展阶段密切相关。研究人员使用RNA免疫沉淀(RIP)、生物信息学和萤光素酶报告基因检测,阐明了circSETDB1 / miR-7 / Sp1轴在肺腺癌的发展和上皮间质转化(EMT)中的意义。该发现为缺氧外泌体和circSETDB1在LUAD进展中的调控机制提供了新的见解。

 

参考文献:Hypoxic tumor-derived exosomal circular RNA SETDB1 promotes invasive growth and EMT viathe miR-7/Sp1 axis in lung adenocarcinoma. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Jan26;23:1078-1092.
 

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