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JEV:阿尔茨海默氏病脑中EV的小RNA图谱及其与外周血EV的比较

阿尔茨海默氏病是一种进行性神经退行性疾病,在临床或末期疾病中观察到最强的疾病相关变化。miRNA表达的转录组失调可以通过细胞外囊泡(EV)“水平” 传播RNA,从而与蛋白质协同作用,导致mRNA发生变化,从而可以提供早期信号来指示大脑中即将发生的神经病理学变化。J Extracell Vesicles杂志上发表的一篇文章分析了从阿尔茨海默氏症受试者(n = 8)和神经系统对照受试者(n = 9)的额叶皮层分离出来的脑源性EV中所含的小RNA含量,尤其是miRNA。发现脑源EV含有与疾病相关的miRNA上调。来自大脑的EV的RNA种类与匹配的总脑匀浆获得的miRNA谱图相关。将大脑中的miRNA变化与从阿尔茨海默氏病患者血清中收集到的外围EV中检测到的变化相关联(n = 23;健康对照组,n = 23),并揭示了一组可用作液体脑活检的miRNA。该研究首次探究了脑源EV中的小RNA含量,以及如何将其用于了解阿尔茨海默氏病的早期病理变化,这将有助于早期诊断性血液检测的发展。
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阿尔茨海默氏病(AD)相关病理和病变的分期,尤其是淀粉样β(Aβ)斑块和神经原纤维缠结的分期,在大脑的相互连接的区域中以可预测的顺序发生,称为Braak分期。这些神经病理学改变发生在痴呆症发作之前的早期阶段,难以诊断,因此突出显示了需要鉴定可知晓大脑早期改变的生物标志物的需求。在AD的临床前阶段,神经纤维缠结出现在过渡内嗅区和内嗅区的Braak I和II期,颞枕皮质和颞皮质的III和IV期,随后出现的症状为枕叶皮层和新皮层V和VI期。通常,转录失调可以比病理标志的出现更早被检测到,并且可以被认为是大脑表型变化的第一指征。与其他组织相比,miRNA在大脑中高度存在,早期研究发现脑富含的miRNA,包括与 AD相关的miRNA,可在BraakIII期检测到。为了进一步增强临床前阶段的灵敏性和检测能力,可以从大脑的细胞外囊泡(EVs)中分离miRNA,以研究AD发生过程中的分子事件。此外,miRNA表达的失调也可以通过EV的“水平” RNA转移来传播,从而与导致mRNA改变,进而破坏大脑神经元和神经胶质细胞内蛋白质的生物学功能。
在生理和神经退行性疾病中,已知EV可调节神经元与非神经元细胞类型(例如小胶质细胞、星形胶质细胞和树突细胞)之间的交流。研究最深入的EV亚型是外泌体或“小型EV”,其大小约为50-200 nm,被脂质双层包裹,来源于晚期内体膜向内内陷形成多囊体( MVB)包含的腔内囊泡(ILV)。MVB与细胞膜融合后,ILV作为外泌体释放到细胞外环境中,并装载了从亲代细胞包装的特定蛋白质组学和基因组货物。在体外模型中,蛋白质的存在和蛋白质通过EV转移至受体细胞的潜在转移可能与传播病理因素有关,包括Aβ、Tau和prion。当前,还没有文献报道脑中存在的外泌体中RNA种类之间的相互作用以及在AD病理过程中这些分布如何变化。
该研究从对照组(NC)和AD受试者获得的验尸组织中分离了脑源性外泌体(BDE)。BDE的特征是内体来源的小型EV,符合国际细胞外囊泡协会(ISEV)提出的最低要求。将富集的BDE miRNA与该过程中也收集到的异质EV(F3 EV)进行比较。将两个囊泡样品与起始脑匀浆(BH)进行比较,以确定它们的miRNA含量是否代表BH,目的是了解由于AD脑中miRNA表达扰动的变化而产生的生物学途径。将早期miRNA的失调与早期病理事件(例如突触功能受损、炎性途径、内体/自噬功能障碍)联系起来,可能有助于在Aß累积之前确定影响AD发病的早期阶段因素。
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该研究中进行的生物信息学比较的流程图
了解AD的临床前阶段可能会有利于早期诊断性血液测试的发展。虽然已经报道了几种针对AD的基于血液的测试,但是外周血中生物标志物研究的局限性在于无法将生物标志物与AD相关的脑病理学相关联。据推测,来自大脑的外泌体可以通过血脑屏障(BBB)迁移到血液中,在那里他们的大脑生物标志物很容易被检测到并反映出大脑的健康状况。等同于“液体脑活检”,脑源性miRNA可能更相关,并且可以为诊断神经退行性疾病提供更好的特异性。该研究利用了先前发布的血清EV数据集,并将miRNA图谱与新生成的BDE和F3 EV miRNA图谱进行了比较。鉴定了在BDEs和血清EV中均存在的大量与AD相关的miRNA,这些miRNA大量表达,这将是AD的理想血液生物标记,因为在诊断实验室中可以通过qRT-PCR方法轻松检测到它们。
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在BH、BDE和F3 EV中差异表达的miRNA
参考文献:
SmallRNA fingerprinting of Alzheimer's disease frontal cortex extracellular vesiclesand their comparison with peripheral extracellular vesicles JExtracell Vesicles. 2020 Jun 4;9(1):1766822. doi:10.1080/20013078.2020.1766822.

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