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北京大学第三医院:骨髓间充质干细胞来源的外泌体激活内源肌腱干细胞并促进肌腱再生

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间充质干细胞衍生的外泌体可以用于各种类型组织损伤的治疗。来自北京大学第三医院运动医学研究所的敖英芳、胡晓青课题组的研究人开发了一种外泌体与局部纤维蛋白递送相结合的肌腱修复治疗方式,阐明骨髓间充质干细胞来源的外泌体可能是激活肌腱损伤区域内源性肌腱干细胞再生潜力的方式。该研究发表于材料学期刊Acta Biomaterialia杂志上。

肌腱损伤在进行运动或其他剧烈活动中经常发生,损伤后自然愈合的肌腱通常机械性能较差,容易受伤,并且患者长期经受疼痛、不适甚至出现残疾。迄今为止,肌腱损伤的功能愈合一直是一个巨大的挑战,因此需要有效的肌腱修复治疗技术的出现。

间充质干细胞(MSCs)衍生的外泌体(MSCs-exos)已被确定是组织再生的新治疗策略,并用于心肌梗死、中风、肢体缺血、围生期缺氧缺血性脑损伤、肾脏损伤和骨软骨损伤等。外泌体是直径为30-150 nm的小分泌囊泡,主要被认为是细胞间通讯工具,可在细胞之间转移生物活性的脂质、核酸和蛋白质,从而在受体细胞中引起生物反应。 MSCs-exos能够在组织再生中模拟亲代MSC的功能,并发挥一系列治疗作用,包括促进组织再生、调节免疫反应和减轻变性等。由于基于MSCs的一般疗法通常伴随着与细胞相关的缺陷,比如表型紊乱或者植入细胞的失控,是临床转化的障碍,因此MSCs-exos可能是避免细胞相关的缺点并保持MSCs再生特性的一种有前途的方法。

MSC已经被用于改善受伤的肌腱的再生,但是,很少有研究集中在MSCs-exos对肌腱修复的作用及其相关机制。先前的研究表明,与单独使用骨髓间充质干细胞衍生的外泌体(BMSCs)或肌腱干/祖细胞(TSPCs)相比,将BMSCs和TSPCs联合培养是更好的肌腱修复细胞的选择,并且BMSCs的培养上清液可以增加肌腱细胞的体外存活力并改善损伤修复作用。因此,BMSCs在促进肌腱再生中的作用可能是由旁分泌分泌物参与的,其中可能涉及外泌体。

在机体内,MSCs-exos大多直接进入循环系统或体腔中发挥其再生作用。然而,以这些注入方式将外泌体用于肌腱损伤是不可行的,这是因为水溶液中的游离外泌体很难保留在肌腱损伤部位,会随着循环系统流走或被迅速清除。因此,需要一种用于肌腱修复的外泌体载体,能够满足外泌体的持续释放,并且在外泌体内化时不产生没有副作用以及较慢的降解速率。纤维蛋白胶(Fibrin glue)在肌腱再生中是一种具有良好生物相容性的细胞载体,也被用于外泌体的载体,但是纤维蛋白胶是否可以用作肌腱再生中BMSCs-exos的载体尚未被彻底探索。
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图:该研究的设计流程图

在本研究中,研究人员探讨了BMSCs通过外泌体对TSPCs的作用,以及BMSCs-exos对肌腱损伤的体内治疗作用。研究人员确认,BMSCs-exos促进了TSPCs的增殖、迁移和成腱分化。研究人员将BMSCs-exos包埋在纤维蛋白胶中,并将其注入肌腱缺损大鼠模型的缺损区域,结果显示,外泌体可以从纤维蛋白胶中有控制地释放,能够保留在缺损区域内,并且可以被TSPC内化。包埋在纤维蛋白胶中的BMSCs-exos显著改善了组织学评分,增强了mohawk、tenomodulin和I型胶原蛋白的表达以及新肌腱的机械性能,还促进了局部TSPCs体内的增殖。综上,研究人员证明了BMSCs-exos在肌腱再生中的有益作用,而纤维蛋白-外泌体递送系统也成为了基于外泌体的局部治疗策略之一。该研究也为外泌体在肌腱损伤的新疗法中的潜在应用带来了理想前景。

参考文献:Yu H, Cheng J, Shi W, Ren B, Zhao F, Shi Y, Yang P, Duan X, Zhang J, Fu X, Hu X, Ao Y. Bone marrow mesenchymal stem cells-derived exosomes promote tendon regeneration via facilitating the proliferation and migration of endogenous tendon stem/progenitor cells. Acta Biomater. 2020 Feb 3. [Epub ahead of print]

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