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Immunity:细胞的生死决定?调控细胞坏死的MLKL基因的两面性

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模式图:调控细胞坏死的MLKL基因促进外泌体的产生,促进细胞生存

肿瘤坏死因子(TNF)细胞因子家族诱导细胞死亡的机制,是触发程序性坏死细胞死亡的一个信号通路。不同于被这些细胞因子激活的外源性凋亡细胞死亡途径,这种细胞死亡信号的启动和执行是由半胱氨酸蛋白酶中的caspase家族成员介导,通过蛋白激酶RIPK3以及RIPK3介导的假激酶(pseudokinase)MLKL的磷酸化的诱导促进了细胞坏死途径。一些凋亡诱导剂可通过蛋白激酶RIPK1来激活RIPK3。外源性凋亡通路中的关键酶Caspase-8会抑制程序性坏死(necroptosis)的产生。

参与坏死信号途径的蛋白质的体内功能研究表明,该途径的激活会引发炎症。研究发现,RIPK1激酶基因的缺失或者用药物阻断RIPK1的激酶功能,能够改善多种炎症性病理状况。相反,发研究现caspase-8或FADD(caspase-8结合的衔接蛋白)的缺失可以引发炎症,而且这一现象可以通过相关基因Ripk1,Ripk3或Mlk1的缺失来抑制。

除了上述的常规途径,来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现,MLKL还用于促进胞内体的功能以及细胞外囊泡(EVs)的产生,并且这是独立于RIPK1或RIPK3的。RIPK3对MLKL的磷酸化进一步增强EV产生,这个过程不同于细胞死亡途径之,促使磷酸化的MLKL分子进入到EV中,从而促进细胞生存。这一结果发表在最新的Immunity杂志上。

在树突状细胞中,通过RIPK3对MLKL的磷酸化,促使NLRP3炎性体(inflammasome)的组装以及白细胞介素IL-1β和IL-18的释放,并且没有任何细胞死亡迹象。在该研究中,研究人员发现,通过EV释放的被RIPK3磷酸化的MLKL,会拮抗该蛋白质(即MLKL)的坏死功能;这样在树突状细胞中,MLKL限制了细胞死亡过程。

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图:RIPK3磷酸化的MLKL促进EV的产生以及白介素的释放

总而言之,假激酶MLKL在蛋白激酶RIPK3磷酸化后的激活会触发细胞坏死,这是一种程序性细胞死亡形式,进而细胞膜破裂释放细胞内成分。研究人员发现MLKL还与胞内体有相关性并控制着内吞蛋白的转运,从而增强受体和配体的降解,调节其诱导的信号并促进细胞外囊泡的产生。这种作用被发挥在两个层面:独立于RIPK3的和由RIPK3触发的,在后者情况下MLKL与胞内体结合增强,并且发现其可以结合运输所需的胞内体分选复合物(ESCRT)蛋白质和蛋白酶,并与它们一起从细胞中排出。研究人员认为磷酸化的MLKL在细胞外囊泡中的释放有自我限制自身的坏死活性的机制。

参考文献:Yoon S, Kovalenko A, Bogdanov K, Wallach D. MLKL, the Protein that Mediates Necroptosis, Also Regulates Endosomal Trafficking and Extracellular Vesicle Generation. Immunity. 2017 Jun 22.

原文下载:http://www.exosome.com.cn/thread-1635-1-1.html

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