急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是常见的以呼吸窘迫和持续低氧血症为特征的临床疾病。许多因素可直接或间接引发ALI，包括细菌性、病毒性和真菌性肺炎，以及胃内容物误吸和脓毒症，其中后两者是临床上最重要的因素。最近的一项国际多中心临床队列研究报告称，重症监护病房10.4%的患者患有ARDS，死亡率约为40%。幸存者通常经历较差的生活质量，其特点是运动受限、气管狭窄、肌肉萎缩和免疫反应减弱。现有治疗策略以对症的支持性疗法为主，例如控制感染源、机械通气等配合药物治疗如糖皮质激素，但疗效有限且伴随副作用，所以开发一种高效低毒的急性肺损伤治疗策略是当前研究的重点。
细胞外囊泡 (EVs) 是从细胞自然释放的脂质双层纳米颗粒，在细胞间通讯中起着至关重要的作用。它们调节基因表达并调控生理和病理过程，包括急性肺损伤 (ALI) 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。研究表明，EVs 含有多种活性成分，具有生物相容性、体积小且不会引发免疫排斥，这使得外源性 EVs的输注成为一种很有前景的治疗工具。随着研究的深入，人们提出了一些工程策略来增强 EVs 的临床潜力。这些策略包括改造分泌 EVs 的供体细胞或 EVs 本身，并对其进行工程改造以克服天然 EVs 的局限性。
海军军医大学徐庆强教授课题组在Small Science发表题为“Native and engineered extracellular vesicles for the treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome”的论文综述，概述了天然 EVs 的生物学特性，总结天然 EVs 和工程化 EVs 在治疗 ALI/ARDS 方面的当前治疗潜力以及最新的研究成果。同时讨论 EVs 作为一种新型治疗工具在临床转化中所面临的挑战和机遇，为使用 EV 工程技术治疗 ALI/ARDS 提供了新的见解。海军军医大学肖凯教授、鲁莹教授、徐庆强教授为该论文的通讯作者，顾铮岩为论文的第一作者，薛文君、毛冠超、裴志鹏为共同第一作者。
EVs的生物合成是一个复杂而精细的过程，涉及多个阶段和多种调控机制。不同来源的EVs性质各异，这为细胞间运输和通讯奠定了基础，并提供了作为治疗药物的潜力。在病理状态下，细胞释放的EVs的数量和特性与健康状态下不同，并且在ALI/ARDS的发生发展中起着促进作用。其特性（膜成分和管腔内容物）的多变性也为EVs的工程化技术提供了支撑。
与传统细胞疗法相比，EVs 具有体积小、免疫原性低、稳定性高、再生能力强和抗炎特性等优势。已发表的临床试验主要集中于 EVs 的安全性和初步疗效，指示EVs 是急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征 (ALI/ARDS) 患者有希望的治疗候选药物。然而天然EVs疗法存在局限性。EVs具有异质性，它们携带的活性物质会随着供体细胞的状态而变化，因此很难确保不同细胞批次EVs的一致性；大量的分布实验表明，EVs在动物体内被迅速清除（半衰期<10分钟），限制了其对靶器官的持续作用。这些问题可以通过利用生物技术方法修饰和增强EVs来解决。近年来，各种生物技术应运而生，用于改造具有增强组织特异性、药物递送效率和生物活性的EVs。
一是改变供体细胞的培养条件。可以通过调节培养条件来调控分泌供体细胞的EVs的生物活性，例如缺氧培养、周期性拉伸、诱导分化和细胞因子刺激。二是活性物质的装载。工程化的EVs可以通过内源性装载（改造供体细胞）和外源性装载（改造EVs）来获得所需的货物。内源性装载：用质粒、慢病毒或Cas13d/crRNA转染供体细胞。分泌供体细胞的EVs表达特定的蛋白质或基因编辑工具。外源性装载：通过超声处理、电穿孔、转染、孵育和挤压等方法，将各种治疗药物（小分子化合物、核苷酸）直接装载到EVs上。三是EVs的靶向修饰。为了增强EVs的靶向性，人们通过基因工程（内源性修饰）和化学修饰（外源性修饰）的方式，将外源肽、蛋白质或脂质体修饰于EVs上。内源性修饰：将载有蛋白质的靶向肽或外源性蛋白质质粒转染至供体细胞。外源性修饰：将脂质体直接结合于EVs表面，并将其整合到EVs膜上，或与功能基团发生反应。四是与纳米材料结合。纳米材料，包括脂质体和纳米颗粒，可以与EVs混合，形成工程化的EVs，从而增强其生物活性。无论哪种工程化方法都有其独特的优势和局限性，不同方法的组合或许能获得更佳的效果。研究人员应根据具体的研究目标和实验条件，选择最符合自身需求的方法。但同时，制备成本也更为复杂，使得生产标准化和临床转化可能更加困难。
总体而言，天然细胞外囊泡在与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）相关的各种生理活动中发挥着重要作用，例如调节炎症、抑制细胞凋亡、促进屏障修复和调节自噬。了解其机制、改进质量标准以及确定最佳剂量和治疗方案对于促进胞外囊泡的临床应用至关重要。未来的研究应优先优化和稳定这些工程化胞外囊泡，以确保其安全性和有效性，同时实现临床应用的规模化生产。
参考文献：
Gu, Z.*, Xue, W.*, Mao, G.*, Pei, Z.*, Li, J., Sun, M., Zhang, X., Zhang, S., Li, S., Cen, J., Xiao, K., Lu, Y. and Xu, Q. (2025), Native and Engineered Extracellular Vesicles for the Treatment of Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome. Small Sci.2400606.
外泌体资讯网 Small Science ｜海军军医大学 徐庆强教授课题组：用于治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的天然和工程化细胞外囊泡
