糖尿病肾脏病（DKD）过程中肾小管上皮细胞摄入尿白蛋白后不仅可直接损伤自身，还可促使其分泌损伤性外泌体增加，引起肾脏其他正常细胞的损伤，进而促进肾脏纤维化的起始和进展。前期研究发现Sestrin2（SESN2）能改善白蛋白诱导的肾小管上皮细胞损伤，其参与自噬-溶酶体途径的调控，可能参与了外泌体的分泌。因此，探讨SESN2能否在保护肾小管上皮细胞的同时抑制其损伤性外泌体的分泌可能有助于寻找延缓DKD进展的新靶点。
近日，南方医科大学南方医院贾懿劼/薛耀明团队在International Journal of Biological Sciences（IF=10）杂志上发表题为“SESN2 inhibits tubular exosome secretion and diabetic kidney disease progression by restoring the autophagy‒lysosome pathway”的论文，主要介绍了SESN2通过恢复白蛋白诱导下的自噬-溶酶体途径，抑制肾小管外泌体分泌从而延缓DKD进展的机制。
该研究首先通过共培养及小鼠尾静脉注射外泌体的方式，验证白蛋白诱导的肾小管上皮细胞来源的外泌体可促进正常肾小管上皮细胞损伤及DKD的进展，而预先在白蛋白诱导的肾小管上皮细胞过表达SESN2后可以减轻其对正常肾小管上皮细胞的损伤作用。体内外实验发现，这一作用可能通过SESN2抑制白蛋白诱导的肾小管上皮细胞外泌体分泌实现。
RNA-seq提示白蛋白诱导和SESN2过表达后自噬-溶酶体途径相关基因发生变化。进一步通过IP-MS及分子对接研究发现SESN2一方面可通过抑制自噬-溶酶体融合的关键蛋白Rab-7a的泛素化降解改善白蛋白诱导下的自噬阻滞，另一方面通过mTOR途径促进TFEB入核改善溶酶体损伤，从而促进了外泌体前体通过自噬溶酶体途径降解，进而抑制外泌体的分泌。该研究提示SESN2不仅可改善白蛋白对肾小管上皮细胞的损伤，还可抑制其分泌损伤性外泌体，改善肾脏微环境，为延缓DKD进展提供了新的治疗靶点。
参考文献：
SESN2 inhibits tubular exosome secretion and diabetic kidney disease progression by restoring the autophagy‒lysosome pathway. Int J Biol Sci. 2025 Jun 20;21(9):4215-4230. doi: 10.7150/ijbs.109799. PMID: 40612680; PMCID: PMC12223778.
外泌体资讯网 Int J Biol Sci｜南方医科大南方医院贾懿劼/薛耀明：SESN2恢复自噬-溶酶体途径抑制肾小管外泌体分泌和DKD进展
