随着人口老龄化，血管性痴呆的患病率逐渐上升，目前已成为第二大常见的痴呆类型。在过去的一个世纪中，大量研究表明动脉粥样硬化与血管性痴呆密切相关。尽管动脉粥样硬化与血管性痴呆存在许多共同的危险因素，越来越多的队列研究证实动脉粥样硬化是脑白质损伤和认知功能障碍的独立危险因素，且与脑卒中病史无关。然而，由于多种复杂的危险因素干扰，动脉粥样硬化与脑白质损伤和认知功能障碍的潜在病理机制至今仍不清晰。
华中科技大学同济医学院附属同济医院秦川教授团队在Cell Metabolism杂志上发表题为“The foam cell-derived exosomes exacerbate ischemic white matter injury via transmitting metabolic defects to microglia”的论文，主要介绍了动脉粥样硬化患者斑块中的泡沫细胞通过外泌体传递氧化还原失衡和代谢缺陷信号至小胶质细胞，从而加剧缺血性白质损伤和血管性认知障碍。第一作者张航、周罗绮、杨笙，通讯作者秦川、田代实、王伟。
动脉粥样硬化被广泛解释为通过减少脑血流量来引发缺血性白质损伤，但该研究通过英国生物银行队列和MR分析发现，即使调整脑血流量、年龄等混杂因素，动脉粥样硬化都可导致白质宏观和微观结构损伤。考虑到动脉粥样硬化斑块会持续释放大量外泌体进入血液循环，研究人员进一步使用动物模型证实动脉粥样硬化循环外泌体是连接外周动脉粥样硬化和缺血性白质损伤的重要媒介。
随后，研究人员发现动脉粥样硬化循环外泌体主要作用于小胶质细胞，并通过促进小胶质细胞的过度激活从而加剧缺血性白质损伤。单细胞测序揭示了动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞，在吞噬脂质衍生成为泡沫细胞的过程中，会释放更多的外泌体进入血液循环，成为动脉粥样硬化循环外泌体的主力军。研究人员进一步发现，这群泡沫细胞来源的外泌体突破血脑屏障后，通过传递miR-101-3p至小胶质细胞，靶向抑制Nrf2信号通路，导致小胶质细胞氧化还原失衡、线粒体功能障碍和葡萄糖代谢缺陷（葡萄糖摄取/糖酵解/氧化磷酸化）。
研究人员发现激活Nrf2可以恢复小胶质细胞内的氧化还原平衡，改善小胶质细胞的中心碳代谢缺陷，从而增强ATP的生成，满足小胶质细胞对髓鞘碎片吞噬的能量需求。这是由于Nrf2可激活下游，编码葡萄糖转运蛋白GLUT1的基因SLC2A1，从而保障小胶质细胞的葡萄糖代谢。
综上，该研究揭示了动脉粥样硬化与缺血性白质损伤"心脑共病"的分子桥梁，并为动脉粥样硬化患者血管性认知功能障碍的风险预警和共病治疗提供了潜在靶点和干预手段。
参考文献：
The foam cell-derived exosomes exacerbate ischemic white matter injury via transmitting metabolic defects to microglia, Cell Metab.2025 May 3:S1550-4131(25)00219-0. doi: 10.1016/j.cmet.2025.04.009.
外泌体资讯网 Cell Metabolism ｜华中科技大学同济医学院 附属同济医院秦川教授团队：泡沫细胞来源的外泌体通过传递代谢缺陷至小胶质细胞加剧缺血性白质损伤
