糖尿病伤口是糖尿病患者的常见并发症，由于高血糖导致的血管功能障碍、炎症反应和细胞修复能力下降，伤口愈合缓慢，易感染甚至导致截肢。目前临床治疗方法（如清创、抗生素、皮肤移植）效果有限，亟需新的治疗策略。间充质干细胞（MSCs）及其分泌的外泌体（Exosomes）在组织修复中展现出潜力，但天然外泌体的治疗效果仍有提升空间。多项研究表明，使用小分子化合物、缺氧、电刺激、工程化等方式预处理MSCs可以在一定程度上提升其外泌体治疗效果。在探索增加外泌体产量的方法之外，如何预处理外泌体，提高等量外泌体的治疗效果，成为了一种新的思路。
近日，南京大学医学院附属鼓楼医院整形烧伤科莫然及合作者在International Journal of Nanomedicine杂志上发表题为”Empagliflozin-Pretreated MSC-Derived Exosomes Enhance Angiogenesis and Wound Healing via PTEN/AKT/VEGF Pathway”的研究论文，主要介绍了恩格列净（EMPA）预处理脂肪来源的MSCs（Ad-MSCs），提取分泌的外泌体（EMPA-Exos），发现其能显著促进高糖环境下内皮细胞（HUVECs）的增殖、迁移和血管形成，并通过激活PTEN/AKT/VEGF信号通路加速糖尿病小鼠的伤口愈合。南京医科大学博士研究生王皓为第一作者，南京大学医学院附属鼓楼医院整形烧伤科莫然副主任医师为文章的通讯作者。
该研究聚焦于糖尿病伤口愈合这一临床难题，针对当前治疗方法效果有限的问题，提出通过钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂恩格列净（EMPA）预处理Ad-MSCs，显著增强外泌体的治疗功效。研究首次揭示了EMPA预处理的外泌体（EMPA-Exos）通过激活PTEN/AKT/VEGF信号通路促进血管生成的关键机制，为糖尿病慢性伤口治疗提供了新的解决方案。相较于传统Ad-MSCs疗法存在的免疫排斥和细胞存活率低等局限性，该研究采用的EMPA预处理策略不仅提升了外泌体的功能活性与产量，还因其临床安全性优势而具有显著的临床转化潜力。
研究通过系统的实验设计构建了完整的证据链。在体外实验中，EMPA-Exos显著促进了人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖、迁移和血管形成能力，这些结果通过EdU染色、Transwell实验和基质胶成管实验得到验证。在分子机制层面，研究结合转录组学分析和Western blotting技术，明确了PTEN/AKT/VEGF通路的关键作用，并通过PI3K抑制剂LY294002的反向验证强化了这一发现。动物实验进一步证实，局部注射EMPA-Exos可显著加速糖尿病模型小鼠的伤口愈合过程，组织学分析显示治疗组具有更丰富的成熟血管网络和更有序的胶原沉积。
这项研究的科学价值在于阐明了药物预处理优化外泌体功能的分子机制，其临床意义在于为糖尿病慢性伤口这一难治性疾病提供了安全有效的新型治疗策略。研究采用的EMPA作为已上市降糖药物，其临床应用安全性已得到充分验证，这为后续转化研究奠定了良好基础。未来研究可进一步优化外泌体的规模化制备工艺，并探索与其他治疗手段的联合应用策略，以推动该疗法向临床应用转化。
参考文献：
Empagliflozin-Pretreated MSC-Derived Exosomes Enhance Angiogenesis and Wound Healing via PTEN/AKT/VEGF Pathway. Int J Nanomedicine. 2025 Apr 22;20:5119-5136. doi: 10.2147/IJN.S512074.
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