骨质疏松性骨折（OPF）是骨质疏松症最严重的并发症，骨质疏松性骨折愈合是一个动态、多阶段的连续过程，依次经历炎症阶段、骨修复阶段和骨重塑阶段。目前大部分的生物材料仅针对骨折愈合的某一阶段进行调控，忽略了愈合的连续性与完整性，造成了治疗效果不佳与医疗资源的浪费。细胞外囊泡是一种由细胞释放的具有磷脂双分子层且无法复制的无细胞体系，具有纳米级、稳定载药能力、良好的生物相容性等，是一种极具临床应用潜力的新型药物递送载体。哺乳动物细胞外囊泡（MEVs）存在一些难以突破的限制，如产量低，改造难，产业化难等。然而，细菌外囊泡（BEVs）来源于肠道微生物，可以将生物活性物质输送到宿主细胞中来调节骨代谢，而且易于产业化和易于工程化改造。基于质粒的外囊泡递送方案是一种理想的时序调控策略。
2025年4月15日，上海大学/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授团队在中科院1区杂志ACS Nano（中科院1区，IF：15.8）上发表了题为：“Synthetically engineered bacterial extracellular vesicles and IL-4-encapsulated hydrogels sequentially promote osteoporotic fractures repair”的文章（2025，5c03106）。上海大学/上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿教授、刘晗副研究员、徐可副研究员、井莹莹研究员为文章的共同通讯作者，课题组成员周光印、周启荣，李瑞阳、盛世豪为文章的并列第一作者。
论文提出了一种基于合成生物学技术设计的BEVspBMP-2-VEGF能够促进宿主细胞BMP-2和VEGF蛋白表达能力，随后使用GelMA水凝胶将BEVspBMP-2-VEGF与IL-4封装，构建IL-4/BEVspBMP-2-VEGF@GelMA复合材料。IL-4通过直接作用于骨折免疫微环境，促进M1型巨噬细胞向M2亚型的极化；BEVspBMP-2-VEGF通过促进骨折部位宿主细胞的BMP-2和VEGF蛋白表达能力，加速成骨分化和血管生成。通过RAW 264.7、BMSCs、VECs验证了复合材料的体外抗炎能力、促成骨分化能力和促血管生成能力，并且利用在体骨类器官验证了BEVspBMP-2-VEGF同时促成骨分化和血管生成的能力。最后，通过OPF小鼠验证了复合材料促骨折愈合的能力，IL-4/BEVspBMP-2-VEGF@GelMA促进了骨折部位M2型巨噬细胞、成骨蛋白、H型血管的表达，促进了骨折的愈合。总而言之，这项研究设计了一种时序性调控骨折愈合的新型骨修复材料，为骨折愈合提供了一种全新的治疗思路。
示意图：IL-4/BEVspBMP-2-VEGF@GelMA时序调控OPF愈合示意图
苏佳灿教授团队在EVs领域具有丰富的研究经验，发表了诸多EVs相关的高水平论文。为了克服动物来源的EVs存在的诸如产量低、改造困难等缺点，苏佳灿教授团队近年来拓展了细菌外囊泡（BEVs）、植物细胞外囊泡（PEVs）和类器官细胞外囊泡（OEVs）等领域，强调了BEVs的优势 (Bioact Mater, 2022, 14, 169-181；Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids 2022;3:63-86，封面文章; J Control Release 364 (2023) 46-60）；首次提出基于合成生物学的BEVs改造方法 (Chem Eng J 450 (2022) 138309.; Composites Part B, 2023, 255, 110610.; Composites Part B, 2023. 267: 111047.; J Extracell Vesicles. 2024;13:e12429)；展望了BEVs在骨与软组织肿瘤中的治疗潜力及其优势与挑战 (Theranostics.2022.12 (15): 6576-6594.，封面文章)。此外，苏佳灿教授还提出了PEVs用于自身免疫性疾病治疗的理论（Nano Res. 2023，封面文章），并利用叶酸修饰生姜细胞外囊泡靶向免疫微环境安全高效治疗类风湿关节炎（J Nanobiotechnology (2025) 23:41）。作为一种新型的模型，OEVs来自于3D类器官，拥有着高产量、丰富生物活性物质等优点。苏佳灿教授团队首次提出了OEVs用于疾病治疗的概念（Chem Eng J 2023, 465, 142842）；并提出了基于OEVs的骨折治疗思路（Interdiscipl Med. 2023, e20230011，Biomater Transl. 2023, 4(4), 199-212.); 系统地总结了类器官和OEVs的生物学机制、OEVs的分离方法、工程化改造方法，以及重点讨论了类器官和OEVs在疾病治疗中的应用 (J Nanobiotechnol (2024) 22:679）。
参考文献：
Synthetically Engineered Bacterial Extracellular Vesicles and IL-4-Encapsulated Hydrogels Sequentially Promote Osteoporotic Fracture Repair, ACS Nano. 2025 Apr 16. doi: 10.1021/acsnano.5c03106.
