病毒性心肌炎（VM）是病毒感染引起的心肌炎症病变，严重者可导致心衰甚至猝死。除肠病毒柯萨奇病毒B3 (CVB3)对心脏的损伤外，巨噬细胞作为免疫系统的关键效应细胞，对心脏稳态和心肌修复至关重要。其中，M1巨噬细胞是驱动VM的关键细胞，M1巨噬细胞长期和过量存在会加重炎症反应并破坏修复阶段，这表明巨噬细胞极化的调节对心肌修复至关重要。选择性活化的巨噬细胞(M2)衍生的细胞外囊泡(M2 EVs)由于具有重编程巨噬细胞的能力而具有很大的免疫调节潜力，但其在体内的靶向能力不足，影响了其治疗效果。
近日，皖南医学院非编码RNA基础与临床转化安徽省重点实验室吕坤教授团队与蚌埠医科大学第一附属医院检验科及安徽省组织移植重点实验室吕合作教授团队共同研究了多靶点免疫调节的工程化细胞外囊泡治疗病毒性心肌炎的作用，相关研究成果于2024年1月17日发表在著名学术期刊ACS Nano （中科院一区，Top期刊, IF: 17.1）。论文题目为: “Multitargeted Immunomodulatory Therapy for Viral Myocarditis by Engineered Extracellular Vesicles”，论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c05847
多项研究表明，VM中巨噬细胞相关趋化因子受体表达水平显著升高，导致心肌损伤和免疫细胞浸润。因此，该研究团队利用基因工程技术将广谱趋化因子受体拮抗剂即病毒巨噬细胞炎症蛋白II (Viral macrophage inflammatory protein II, vMIP-II)与EVs表面Lamp2b融合，形成融合蛋白(vMIP-II-Lamp2b)后转染于M2 巨噬细胞后提取富含vMIP-II-Lamp2b的M2 EVs，即M2 EVsvMIP-II-Lamp2b。随后，为增加递送M2 EVsvMIP-II-Lamp2b到受损心肌的效率，研究团队将血小板膜(PM)引入到细胞外囊泡表面形成PM-M2 EVsvMIP-II-Lamp2b加强EVs对炎症部位的亲和力。同时将心脏靶向肽(CTP, APWHLSSQYSRT)加载在其表面，形成CTP/PM-M2 EVsvMIP-II-Lamp2b (图1)。研究结果证实，VM小鼠经尾静脉注射治疗CTP/PM-M2 EVsvMIP-II-Lamp2b 后可高效进入受损心脏组织，成功将功能性M2 EVsvMIP-II-Lamp2b释放，以促进M1巨噬细胞重编程为修复性M2巨噬细胞，促进免疫调节，改善心功能，实现心肌修复。综上，该研究提出的多靶点免疫调节的工程化细胞外囊泡是靶向治疗VM的有效手段，具有临床应用前景。
图1 多靶点免疫调节的工程化细胞外囊泡治疗病毒性心肌炎
皖南医学院非编码RNA基础与临床转化安徽省重点实验室裴纬亚助理研究员、张莺莺教授、朱小龙副研究员为该论文的共同第一作者，吕坤教授与蚌埠医科大学吕合作教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（82100019, 82170368, 82072370, 81772180, 81870017, 81701557, 81802503）、安徽省自然科学基金（2108085QH307, 2108085J44）、中国高校产学研创新基金（2023HT008）等课题的资助。
参考文献：
Multitargeted Immunomodulatory Therapy for Viral Myocarditis by Engineered Extracellular Vesicles, ACS Nano. 2024 Jan 17. doi: 10.1021/acsnano.3c05847.
外泌体资讯网 ACS Nano | 皖南医学院吕坤/蚌埠医科大学吕合作团队共同揭示了多靶点免疫调节的工程化细胞外囊泡治疗病毒性心肌炎的作用
