酒精性肝病是由慢性酒精滥用引起的一种慢性肝病，在发达国家仍然是危及生命的肝脏疾病的首要原因。槲皮素作为一种广泛存在于水果和叶类蔬菜中的膳食类黄酮，具有抗氧化和抗炎活性。既往研究发现自噬和外泌体参与了酒精性肝病的发病机制，且槲皮素对于酒精性肝病具有良好的干预效果，但其具体机制尚未完全阐明。
近日， 华中科技大学同济医学院姚平/唐玉涵课题组在J Nutr Biochem上发表了题为“Autophagy and exosomes coordinately mediate quercetin's protective effects on alcoholic liver disease”的研究论文（2023 Mar 23;109332），探讨了自噬和外泌体在槲皮素缓解酒精性肝病中的作用。文章的第一作者为博士研究生陈慧敏，通讯作者为唐玉涵副教授。
在项工作中，研究者参照Gao-Binge模型建立C57小鼠酒精性肝病模型，在模型鼠中观察到槲皮素可明显改善模型小鼠肝脏自噬水平；纳米颗粒跟踪分析(NTA)显示槲皮素同时明显抑制酒精摄入导致的循环外泌体数量增加。利用过表达CYP2E1的HepG2细胞（HepG2CYP2E1）以及L02细胞经100 mM乙醇（50 μM槲皮素）孵育24小时建立体外模型。结果表明，过表达Rab27a(诱导外泌体释放) 或wortmannin(自噬抑制剂) 处理均抑制了槲皮素的保护作用，提示槲皮素同时通过激活自噬及抑制外泌体释放从而减轻乙醇所致细胞损伤。
既往研究表明自噬和外泌体在肝病中具有潜在的协同作用，研究者进一步探讨自噬和外泌体是否在槲皮素缓解酒精性肝病中具有协同作用。结果显示，相较于Rab27a过表达，以及wortmannin单独处理组，Rab27a过表达联合wortmannin处理进一步抑制了槲皮素对乙醇所致细胞损伤的保护作用，证明自噬及外泌体协同参与了槲皮素缓解酒精性肝病的过程。
利用小鼠肝脏转录组学，进一步探讨槲皮素协调自噬及外泌体的关键，结果显示槲皮素逆转乙醇干扰下溶酶体相关基因的变化，western blot结果也进一步证实溶酶体相关蛋白的变化。同时，KEGG分析及蛋白-蛋白互作分析提示溶酶体可能是槲皮素协调二者的关键。溶酶体功能抑制剂或干扰TFEB表达显著抑制槲皮素对乙醇所致细胞损伤的保护作用。
综上所述，槲皮素协同激活自噬，通过恢复溶酶体功能减少外泌体释放，并进一步减轻乙醇诱导的肝损伤。这项目究进一步阐明了槲皮素对酒精性肝病的保护作用机制，突出自噬和外泌体的协同作用，为天然产物防治酒精性肝病提供了新的思路。
外泌体资讯网 J Nutr Biochem | 华中科技大学姚平/唐玉涵课题组：自噬和外泌体协同介导槲皮素对酒精性肝病的保护作用
