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Pharmacological Research| 南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院张凤祥教授团队: 缺氧条件下人源脐带间充质干细胞衍生的细胞外囊泡DJ-1通过抑制线粒体功能障碍和防止ATRAP降解减轻心肌肥厚

 

 

病理性心肌肥厚是一种以心肌细胞肥大、间质纤维化和心脏顺应性降低为特征的心肌重塑过程,参与多种心血管疾病的发生发展。人源脐带间充质干细胞(hUCMSCs)来源的细胞外囊泡(EVs)已在多种心血管疾病中展现其治疗潜力。目前尚无hUCMSCs来源的EVs对于心肌肥厚的研究。许多研究表明,对MSCs进行缺氧预处理,其分泌的EVs在多种组织器官上展现出了更佳的修复作用,那么缺氧条件下hUCMSCs分泌的EVs(Hypo-EVs)是否对心肌肥厚有治疗作用呢?

 

近日,南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院张凤祥教授团队Pharmacological Research发表题为“Extracellular vesicles DJ-1 derived from hypoxia-conditioned hMSCs alleviate cardiac hypertrophy by suppressing mitochondria dysfunction and preventing ATRAP degradation”的研究文章(doi: 10.1016/j.phrs.2022.106607)。研究发现,相比于常氧情况下hMSCs分泌的EVs(Nor-EVs), Hypo-EVs 能够更有效地改善线粒体功能障碍,抑制病理性心肌肥厚。

 

 

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该研究首先获得了Nor-EVs与Hypo-EVs两种hUCMSCs来源的外泌体,在细胞及动物层面上分别采用了血管紧张素Ⅱ(Ang II)刺激大鼠原代心肌细胞(NRCMs)和小鼠横主动脉缩窄(TAC)模型,比较了Nor-EVs和Hypo-EVs对心肌肥厚的抑制作用,并进一步阐明其分子调控机制。

结果显示,与Nor-EVs相比,Hypo-EVs对心肌肥厚的抑制作用更加明显,并能显著抑制线粒体活性氧(mtROS)的产生, 改善线粒体功能和结构损伤。蛋白组学分析发现,帕金森病蛋白7(Park7/DJ-1)是 Nor-EVs和 Hypo-EVs之间的差异蛋白。研究结果表明,DJ-1作为一种抗氧化剂可以减轻线粒体功能障碍和 mtROS的过度产生,从而抑制心肌肥大。进一步研究证明,DJ-1蛋白可通过与蛋白酶体亚基 β10型(PSMB10)的直接物理结合而抑制PSMB10的酶活性,减少血管紧张素 II 1型受体相关蛋白(ATRAP)的降解,进而抑制血管紧张素 II 1型受体(angiotensin II type 1 receptor,AT1R)介导的肥大信号通路,改善心肌肥大。

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综上所述,该研究首次证明了hUCMSCs来源的Hypo-EVs可通过改善线粒体功能障碍抑制心肌肥厚,且进一步发现了DJ-1蛋白通过抑制PSMB10的酶活性来减少ATRAP降解,从而改善心肌肥厚的新机制。这些研究结果提示 Hypo-EVs具有作为治疗心肌肥大的新型药物的巨大潜力。

 

参考文献:

Extracellular Vesicles DJ-1 Derived from Hypoxia-conditioned hMSCs Alleviate Cardiac Hypertrophy by Suppressing Mitochondria Dysfunction and Preventing ATRAP Degradation, Pharmacol Res. 2022 Dec 9;106607. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106607.

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