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JEV丨 T细胞来源的IL2工程化细胞外囊泡显著增强抗肿瘤免疫治疗效果

 

目前的研究认为,T细胞衍生的细胞外囊泡具有抗肿瘤作用,然而这些囊泡的抗肿瘤潜力仍需要加强,以提高临床适用性。来自韩国庆北大学的研究人员从表达IL2的工程化T细胞中获得了细胞外囊泡(IL2- sEV),并发现IL2- sEV增加了T细胞介导的细胞毒性、降低了肿瘤细胞PD-L1的表达,是一种增强免疫疗法的创新手段。相关研究以“Reprogramming of T cell-derived small extracellular vesicles using IL2 surface engineering induces potent anti-cancer effects through miRNA delivery”为题发表于11月29日的J Extracell Vesicles杂志上。

 

 

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各类细胞释放小胞外囊泡(sEV),携带各种生物活性分子,如蛋白质、脂质、代谢物和核酸,参与多细胞生物中细胞间通信。与病毒和合成纳米载体等传统纳米颗粒相比,内源性sEV可以避免被免疫吞噬,保持高生物相容性,并显示低免疫原性。而且,设计工程化的sEV可以获得治疗潜力并增强现有药物的疗效。考虑到这些独特和有益的特性,sEV在以纳米颗粒为基础的治疗领域引起了许多领域的关注,包括抗肿瘤治疗。

 

肿瘤细胞释放sEV逃避免疫监视,免疫细胞释放sEV控制肿瘤进展,二者相辅相成。肿瘤细胞来源的sEV(CA-sEV)可以使肿瘤微环境有利于肿瘤进展和转移。研究显示,CA-sEV表达程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)的表面拓扑结构与亲本细胞相同。带有PD-L1的CA-sEV,或者称为外泌体PD-L1 (ePD-L1),被认为是癌症免疫逃逸的重要手段,通过抑制T细胞活性,导致肿瘤进展。有趣的是,ePD-L1通过直接结合CD8+ T细胞的PD-1受体,引起对免疫检查点治疗的耐药性,抑制了免疫治疗药物的细胞毒性作用。此外,高水平ePD-L1可以中和抗PD-1/PD-L1抗体(αPD-1/PD-L1 Ab)的作用。因此,抑制肿瘤细胞的ePD-L1水平或sEV分泌,可能是克服当前αPD-1/PD-L1 Ab疗法耐药性的一种强有力的抗癌策略。

 

免疫细胞衍生的sEV (IM-sEV)通过刺激免疫细胞的免疫调节作用,在免疫系统中发挥重要作用。IM-sEV参与先天免疫和适应性免疫之间的联系。有报道显示,与亲代树突状细胞(DC)类似,DC衍生的sEV通过向T细胞呈递MHC肽复合物,增加T细胞的抗原特异性反应。CD8+ T细胞释放的sEV可以耗尽肿瘤组织中的间充质干细胞,防止肿瘤侵袭和转移。此外,CD4+ T细胞衍生的sEV可以激活B细胞,增强抗原特异性体液免疫反应。综上所述,IM-sEV可以针对肿瘤细胞执行免疫调节功能,是肿瘤免疫治疗的一种替代方案。然而,T细胞来源的sEV的抗癌潜力还有待提高,以提高其临床适用性。因此,通过改造IM-sEV来增加其免疫调节功能,可能会进一步增强其对肿瘤的免疫治疗效果。

 

在这项研究中,研究人员从质膜上高表达IL2的工程Jurkat T细胞中产生携带有IL2的sEV (IL2- sEV)IL2 - sEV增加了CD8+ T细胞的抗肿瘤能力,而不影响调节性T细胞(Treg),并下调了黑色素瘤细胞及其外泌体PD-L1的表达,导致其对CD8+ T细胞介导的细胞毒性的敏感性增加。IL2-sEV对CD8+ T细胞和黑色素瘤细胞的作用是由几种IL2-sEV中的驻留microRNAs介导的,这些miRNAs的表达被IL2的自分泌效应上调。在miRNAs中,miR-181a-3p和miR-223-3p显著降低了黑色素瘤细胞中的PD-L1蛋白水平。有趣的是,miR-181a-3p增加了CD8+ T细胞的活性,同时抑制了Treg细胞的活性。IL2-sEV在免疫正常的黑素瘤小鼠中抑制肿瘤进展,但在免疫缺陷小鼠中不抑制。IL2-sEV与现有抗癌药物联合使用,通过降低PD-L1的体内表达显著提高抗癌疗效。因此,IL2-sEV是潜在的肿瘤免疫治疗药物,通过重编程miRNA水平调节免疫细胞和肿瘤细胞。

 

参考文献: Reprogramming of T cell-derived small extracellular vesicles using IL2 surface engineering induces potent anti-cancer effects through miRNA delivery. J Extracell Vesicles. 2022;11(12):e12287.

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