液体活检因其非侵入性、实现连续取材以及反映肿瘤内和肿瘤间异质性方面的优势，在疾病特别是恶性肿瘤的诊疗中逐渐成为一种极有价值的工具。小细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEVs）由细胞释放到多种体液中，为捕获源细胞状态提供了重要的窗口。虽然sEVs的生物学特性仍然存在尚未探索的空间，但通过对体液中sEVs内容物的分析能够提供丰富的源细胞信息，进行广泛的应用，并且可能优于或者作为其他液体活检手段的补充。sEVs携带细胞来源的各种生物信息，包括核酸、蛋白质，脂质以及生物代谢物。RNAs是sEVs携带的主要成分，涉及多种不同的生物类型。在sEVs的磷脂双分子层结构外膜的保护下，sEVs中的RNA具有较高的稳定性。因此，将肿瘤细胞分泌的sEVs中的RNA作为生物标志物用于分析肿瘤的生物学特征具有巨大的潜力。
近日，暨南大学张灏教授课题组在Elsevier旗下的学术期刊Extracellular Vesicle上发表综述，聚焦目前外泌体液体活检领域共同关心的问题1）为什么RNA是目前肿瘤外泌体中的最重要的标志物之一；2）外泌体RNA世界包括哪些成员？怎么形成的；3）外泌体RNA在肿瘤全程管理中的应用前景。文章总结了包裹进sEVs中RNA的种类以及相关的RNA代谢，总结了RNA包裹进sEV的分子机制（图1），进一步讨论了基于sEV RNA的液体活检应用于肿瘤全程管理中的巨大潜力（图2）。同时，研究者对于sEV中的RNA相关的关键问题、未来研究方向及挑战进行了进一步的讨论。
图1. sEVs的生物合成及RNA包裹
关于sEVs中RNA的研究仍然是一个复杂的课题，涉及到RNA种类以及RNA代谢多个方面。通过复杂的包裹机制，RNA在疾病不同阶段被选择性地包裹进sEVs中，这表明基于sEVs RNA的液体活检，在肿瘤全程管理中具有巨大的应用潜力。更重要的是，RNA 图谱的分析能够与高灵敏度和准确性的检测平台相结合（如，第三代测序、数字PCR、生物信息学技术），能够筛选出基于sEV RNA的全新液体活检标志物。未来对sEV RNA的研究将主要着眼于使用基于sEV RNA的液体活检来改变肿瘤全程管理。同时，sEV RNA在诊断、预后、复发和治疗反应方面的巨大应用潜力，对于优化诊疗过程以及个体化肿瘤治疗的发展有关键作用。目前，基于sEV RNA的液体活检开发仍有一些问题亟待解答。未来对于液体活检的展望，将强调从sEVs、CTCs和ctDNA中所获信息之间的互补性。
图2. 基于sEVs的液体活检在肿瘤全程管理中的应用
该综述的第一作者包括博士生王姝宏、林宇晟,深圳市人民医院肿瘤科张怡湜。团队成员还有汕头大学医学院、荷兰格罗宁根大学和美国安德森癌症中心等。特别鸣谢澳大利亚蒙纳士大学Dr. Richard Lam在综述撰写中给予的帮助。
参考文献：Shuhong Wang#, Yusheng Lin#, Yishi Zhang#, Xiaofu Qiu, Yunlong Pan, Sai-Ching Jim Yeung h, Hao Zhang ∗Complex RNA world in small extracellular vesicles for liquid biopsy in cancer management.Extracellular Vesicle, Volume 1, 2022,100015 (https://doi.org/10.1016/j.vesic.2022.100015).
EV杂志主编：程柯 教授 UNC & NCSU主编点评：作为Extracellular Vesicle (Elsevier)杂志的主编，我很荣幸邀请到了活跃在细胞外囊泡研究及转化领域的资深专家张灏教授，为本刊撰写关于“用于肿瘤液体活检的细胞外囊泡RNA”的回顾性文章。液体活检已经成为肿瘤精准治疗的关键组成部分，精确可靠的液体活检既是实现肿瘤广泛筛查、早期诊断的利器，也是判断肿瘤预后、制定个性化治疗方案的基础。细胞外囊泡作为细胞间通讯的载体，几乎参与了肿瘤发生、发展、转移、耐药等各个环节，细胞外囊泡用于肿瘤液体活检的市场一直处于爆炸性增长的状态。王姝宏、林宇晟等作者在本篇综述中，对用于肿瘤液体活检的细胞外囊泡中的RNA进行了全面的总结与评述，探讨了目前科研工作者对细胞外囊泡液体活检领域最关注的话题，并对细胞外囊泡用于肿瘤诊断的发展方向做出了展望。Extracellular Vesicle (Elsevier)是细胞外囊泡研究转化领域著名科学家Raghu Kalluri（Codiak BioSciences科学创始人）主创，由美国细胞外囊泡协会 （AAEV）和爱思唯尔出版公司共同创办的一本主打细胞外囊泡相关研究的英文新刊，同时也是美国细胞外囊泡协会的官方期刊。期刊以细胞外囊泡为中心，聚焦细胞外囊泡相关基础研究、产业转化及临床应用三大研究领域，旨在打造为细胞外囊泡领域综合性顶级期刊。更多详细信息，请访问Extracellular Vesicle (Elsevier)杂志主页。https://www.journals.elsevier.com/extracellular-vesicle
