张小田教授：晚期胃癌腹膜转移治疗策略

　　编者按：腹膜转移在晚期胃癌中比较常见，且预后较差，治疗也比较复杂。在上海举办的“肿瘤精准医学论坛”上，北京肿瘤医院的张小田教授就，现晚期胃癌腹膜转移患者的诊断、预防和治疗策略等内容进行了如下的阐述。

　　胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，占癌症相关死亡的第二位。与肠癌不同，腹膜转移在胃癌中的发病率和死亡率极高，无论是在胃癌根治术后还是晚期不可切除患者中都是最常见的转移部位和死亡相关原因。与其他远处脏器转移相比，胃癌腹膜转移由于其独特的密闭空腔脏器特征，提供了腔内注射的机会，再者伴有胃癌腹膜转移的患者生存期并不像大多数人认为的那样短，因此，这部分患者的治疗还是很值得关注。张教授从临床角度，从以下四个方面对胃癌的腹膜转移进行了阐述：

　　腹膜转移的影像学诊断方法目前主要有超声胃镜、CT、MRI和PET-CT，其中最常见的是CT。腹膜转移最典型的CT征象就是肠系膜增厚和脂肪间隙内多发的条索状密度增厚、腹膜增厚、强化结节和腹水。该诊断技术的敏感性为30%~50%，漏诊率较高。日本一项研究表明，CT诊断阴性的患者中，术中31%发现腹膜转移。北京大学肿瘤医院249例患者中，也发现了20%的漏诊率。对此，张教授认为，我们可以从以下方面提高影像学诊断腹膜转移的准确性：1、规范影像学诊断技术的应用，包括诊断流程和图像后处理，提高临床医生识别不易发现的转移性腹膜转移的能力；2、应用和开发影像学新技术，包括能谱CT和磁共振扩散加权成像DWI;3、临床更多地关注腹膜转移的直接或间接征象，如腹水等。有研究表明，腹水超过50ml的患者，腹膜转移阳性率高达75%~100%。

其他诊断胃癌腹膜转移诊断方法包括：灌洗液细胞病理检查、脱落细胞分子生物学分析（IHC和RT-PCR）和胃癌浆膜分型预测腹膜转移等。灌洗液细胞病理检查优势明显，然而临床可操作性不强，因此我们因筛选具有高危因素的人群行腹腔灌洗细胞学检查。病理学检测手段和脱落细胞分子生物学分析结合有助于提高腹膜转移诊断的敏感性和准确性，然而实际应用还存在一定的难度。而胃癌浆膜分型预测腹膜转移由于存在一定的主观性，在大多数胃癌患者中普及应用可能较困难。

最后，张教授还提及了腹膜转移患者的临床特征和诊断的关系。通常我们认为这部分患者的主要临床特征为：女性、胃体、弥漫性、低分化腺癌或印戒细胞癌。然而，张教授介导的一例具有腹膜转移的23岁男性患者的胃癌分型为Borrmann III型、低分化腺癌，混合型。说明胃癌患者的临床特征复杂多变，并不然简单地一概而论。

　　1、目前普遍被接受的仍然是Paget提出的“种子－土壤学说”，即单个肿瘤细胞从原发部位脱落，这些游离的肿瘤细胞分散于腹腔液中，肿瘤细胞分泌细胞因子等，引起腹膜发生纤维化等变化，为腹膜转移提供“土壤”，肿瘤细胞与腹膜间皮细胞通过细胞间粘附分子1和CD44等直接相互作用，打开腹膜间皮细胞之间的细胞连接，到达腹膜间皮的细胞外基质，通过整合素等引起基质降解，肿瘤细胞侵袭进入间皮下层，继续浸润性恶性生长。

　　2.局部手术切除的过程造成癌栓的脱落：手术本身无论只是局部的刺激，还是血液、淋巴系统受累，都会导致腹腔游离癌栓、肿瘤细胞脱落，经纤维包裹、癌细胞渗透和生长因子刺激，进而造成腹膜种植转移。

　　3、肿瘤的微环境：有研究发现，胃癌细胞能够分泌外泌体，外泌体到达腹膜后，可能通过外泌体膜上的配体分子与腹膜上的受体分子结合，外泌体的膜与腹膜相融合，或者外泌体被腹膜内吞（细胞内吞模式），进入腹膜，囊泡发生破裂，释放各种带有肿瘤细胞遗传物质的分子。外泌体能够诱导腹膜间皮细胞发生上皮细胞-间充质转化(EMT)。

　　一直是临床医生关注的热点，张教授将胃癌腹膜转移患者分为三类人群：

　　1、胃癌根治术后患者

这类患者的侧重点在于如何预防腹膜转移的发生，因此筛选出易发生腹膜转移的高危人群很重要，以往的荟萃研究资料认为，年龄小于50岁、低分化、弥漫浸润型、浆膜渗透阳性、LUM(+)、经全胃切除的胃体肿瘤是胃癌腹膜转移的高危风险因素，临床对于这些患者，应高度预防腹膜转移的发生。

　　2、无其他远处转移的患者（P0CY1）

这类患者可能存在手术的机会，治疗方式也比较多样，可以选择腹腔灌注化疗、辅助化疗、全身化疗以及手术。临床医生在临床中应根据病人的情况，灵活地选用这些治疗手段。

在围手术期时，我们比较关注辅助化疗的应用，谈及最多的就是S-I辅助化疗在降低胃癌患者腹膜转移的价值。日本学者进行了一项小样本的Ⅱ期研究，47名腹腔游离细胞阳性的患者，根治手术后予以口服S-1，2年生存率达46%，明显高于历史对照的生存率，进一步的生存随访，5年生存率达26%，这一小样本的研究所得到的5年生存率不容小觑，毕竟晚期胃癌患者仅靠化疗的话很少能生存达5年，因此对于腹腔游离细胞阳性或P1的患者如果围手术期予以充分的化疗。另一项与5-FU对照的临床试验表明，34例腹腔游离细胞阳性的患者，18例给予口服S-1，16例给予静脉滴注5-FU,OS为257天VS 118天，p=0.0008。因此，2014年日本发布一项胃癌的临床指南：对于存在腹腔游离细胞阳性的患者，术后应给予S-1辅助化疗。

s-1与其他药物的联合使用用于腹膜转移患者术后辅助治疗也是临床考虑的方向之一。日本的SPIRIT研究已证实S-1联合顺铂（SP）优于S-1单药治疗进展期胃癌，亚组分析显示SP方案对控制胃癌腹膜转移效果较好。START研究的最新数据分析表明，口服氟尿嘧啶类药物S-1与多西紫杉醇联合治疗对转移性胃癌患者有益，亚组分析表明具有“不可测量”病灶患者生存获益明显，S-1 联合多西紫杉醇化疗的总生存时间达17.9月。

　　3、晚期具有广泛腹膜转移的患者

这类患者的恶性程度差，预后差，治疗比较困难。全身的系统化疗有助于控制靶病灶和微转移灶，但血腹屏障限制了全身系统化疗对靶病灶的控制。氟尿嘧啶类药物，S-1和传统的5-FU都可以穿透血腹屏障，但5-FU会被DPD迅速降解，无法达到有效药物浓度。S-1含有CDHP，可以有效抑制DPD对5-FU的降解，从而维持有效药物浓度。

START研究显示，S-1+DOC对腹膜转移患者更有效；SPIRITS研究中，S-1联合顺铂对腹膜转移患者更有效。相关的其他研究都是Ⅱ期研究，特点就是例数很少，但多数是阳性结果，值得我们进一步探索。

近来，一些学者将研究方向转向了紫杉醇，零星的研究表明紫杉醇腹腔内给药联合静脉化疗治疗胃癌腹膜转移是有效的。一项研究评价了腹腔灌注多西他赛联合卡培他滨+顺铂静脉化疗治疗胃癌腹膜转移的疗效和安全性，发现XP ID治疗胃癌腹膜转移有效且安全性可控。其他相关临床试验也表明，紫杉醇类药物在腹膜转移患者中有一定的临床价值。

　　另一种有治疗价值的靶向药物是靶向血管生成的药物——贝伐珠单抗。有临床研究表明，腹水高浓度s-VEGF的胃癌患者预后不良。动物模型显示，贝伐单抗腹腔灌注能有效抑制胃癌种植，控制腹水，延长荷瘤小鼠生存时间。此外，张教授还介绍了一例北京肿瘤医院已经完成的关于腹腔灌注贝伐珠单抗在具有腹膜转移的胃癌患者中的剂量爬坡试验。

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