大型骨缺损一直是临床面临的巨大挑战，常由严重创伤、肿瘤切除或感染引起，往往导致骨不连、植入物失败及长期并发症。传统 Ti-6Al-4V 钛合金植入物虽具备优异的机械强度和生物相容性，但其弹性模量远高于天然骨，容易引发应力屏蔽，阻碍骨整合，且其表面生物惰性，缺乏促血管生成信号，难以支持血管化骨再生。因此，开发一种兼顾力学适配与生物活性的创新策略迫在眉睫。
近日，南方医科大学 和 暨南大学 合作团队在国际知名期刊 Advanced Science（中科院一区，IF：14.3 分）上发表题为“3D-Printed Titanium Trabecular Scaffolds with Sustained Release of Hypoxia-Induced Exosomes for Dual-Mimetic Bone Regeneration”的研究论文，深入探讨了 Ti-6Al-4V 植入物结合外泌体持续释放在骨缺损修复中的关键作用及潜在机制。
研究团队通过结构与生物双重仿生，分别借助 Voronoi 算法和影像数据，3D 打印出仿骨小梁多孔 Ti-6Al-4V 支架（BTPS），并利用微流控技术将低氧诱导的人脐静脉内皮细胞外泌体封装于 PEGDA/GelMA 水凝胶微球中。通过 pDA 涂层将PGHExo 外泌体缓释微球表面负载于BTPS支架，实现了双重仿生性能。最后体内外及分子实验显示，其通过激活 MAPK、mTOR、HIF-1 和 VEGF 等信号通路调控基因表达，显著提升骨体积、密度及新生血管形成，展现出强大的成骨和血管生成促进作用。
文章示意图
首先团队利用 Voronoi 算法和成像数据设计了 BTPS，采用选择性激光熔化（SLM）技术进行 3D 打印制备。BTPS表面光滑，孔壁厚度均匀，结构致密，孔隙率为 69.26%，平均小梁厚度为 248μm，力学性能与天然骨接近，弹性模量为 3.2GPa，平均屈服压缩载荷为 3085.25N，具有强大的抗变形能力。流体力学分析表明，BTPS 内流速均匀，流体流动顺畅，剪切力均匀分布，压力分布合理，渗透压高，流体传递能力强。
BTPS 的开发与表征
研究团队开发了缺氧条件下的人脐静脉内皮细胞衍生的外泌体（Hypo-Exos），其蛋白质浓度和细胞摄取效率均高于常氧 Exo。在 150 - 200μg/mL 浓度范围内，Hypo-Exos 可显著促进血管生成，其中 200μg/mL 浓度时血管结构形成最显著。
Hypo-Exos 的分离、表征与生物活性评估
利用微流控技术开发了 PEGDA 混合GelMA 为主体的水凝胶微球（PGHExo），微球表面光滑，内部结构均匀，平均粒径约为 80 微米。PGHExo 微球能够在体外持续释放外泌体，释放周期长达 18 天，且释放速率与 Hypo-Exos 浓度呈正相关，释放的外泌体浓度能够维持在促进血管生成的最佳水平。
PGHExo 制备与表征
将 BTPS 支架粘附 pDA 涂层后，与 PGHExo 微球结合，形成 BTPS&pDA@PGHExo 支架。该支架具有良好的细胞相容性，能够显著提高细胞活力和增殖能力，显著提高成骨细胞的 ALP 活性和矿化结节形成能力，上调成骨相关基因和血管生成相关基因的表达水平。
BTPS&pDA@PGHExo的开发与功能评估
在兔股骨缺损模型中，BTPS&pDA@PGHExo 支架显著提高了骨体积和密度，4 周时新骨体积达 19.3mm³，骨密度为 653.9mg/cm³，12 周时分别增至 28.1mm³ 和 717.1mg/cm³，促进新骨形成和血管化效果显著优于其他组。
体内评估
该研究通过结构与生物双重仿生，成功克服传统 Ti-6Al-4V 支架的应力屏蔽和生物惰性局限，为大型骨缺损修复提供了安全、高效、可定制的解决方案。该研究为个性化骨修复的临床转化提供了新的思路。
南方医科大学博士后创新实践基地粤北人民医院 黄文华教授、暨南大学基础医学与公共卫生学院利时雨副教授、粤北人民医院 胡孔和教授、南方医科大学基础医学院 吴耀彬教授 为该论文的共同通讯作者。南方医科大学博士后创新实践基地粤北人民医院罗林聪博士后、南方医科大学第三附属医院郑蔚晗博士、南方医科大学基础医学院李佳莹博士 为文章共同第一作者。研究获得国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等项目的资助。
参考文献：
3D-Printed Titanium Trabecular Scaffolds with Sustained Release of Hypoxia-Induced Exosomes for Dual-Mimetic Bone Regeneration, Adv Sci (Weinh). 2025 May 11: https://doi.org/10.1002/advs.202500599
外泌体资讯网 Adv Sci ︱黄文华 / 利时雨 / 胡孔和 / 吴耀彬：持续释放低氧诱导外泌体的 3D 打印仿生骨小梁钛支架实现双重仿生策略促进骨再生
