牙齿缺失不仅影响面部美观和咀嚼功能，还可能诱发一系列身心问题，已成为全球范围内亟待解决的健康难题。相较于传统以修复为主的治疗方式，牙齿再生技术因其“生物重建”的潜力，正逐步成为口腔医学发展的重要方向。然而，要真正实现牙齿的生物再生，前提是深入理解牙齿的自然发育机制。牙齿发育本身是一个高度复杂且受多因素精密调控的过程，涵盖了上皮与间充质组织间的信号互作、基因调控及表观遗传等多个层面。近年来，随着干细胞技术和再生医学的快速进展，研究者愈发关注在发育过程中扮演“信使”角色的关键因子——细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）。这些纳米级囊泡可携带蛋白质、miRNA等生物活性分子，在细胞间传递精确的调控信息，被认为是再生策略中的新兴工具。在探索牙齿发育所依赖的外源性调控信号时，一个长期被忽视但高度相关的组织逐渐受到关注——颌骨。作为牙胚的直接邻近结构，颌骨不仅是牙齿的结构支撑，同时其发育节奏与牙齿密切同步。然而尽管两者在解剖和功能上联系紧密，颌骨是否通过特定信号，特别是EVs，参与调控牙齿的形成，仍缺乏实质性证据。
2025年4月27日，西安交通大学口腔医院大学李昂教授团队，在International Journal of Oral Science（中科院1区，IF：10.8）杂志上发表题为“Mandible-derived extracellular vesicles regulate early tooth development in miniature swine via targeting KDM2B”的论文，主要介绍了颌骨来源的细胞外囊泡（Mandible-EVs）通过调节组蛋白去甲基化酶 KDM2B来调控牙胚间充质细胞的增殖与分化，进而影响牙齿早期发育过程中的形态发生及矿化。 西安交通大学口腔医院李晔研究员、孙萌博士为论文共同第一作者，李昂教授为论文通讯作者，该研究受到国家自然科学基金面上项目、陕西省高层次人才项目和西安交通大学青年拔尖人才支持计划等多个项目的支持。
为验证颌骨是否通过EVs参与牙齿发育调控，研究团队构建了非接触式体外共培养模型。以小型猪为实验对象，在牙齿发育关键的蕾状期（胚胎第40天）采用0.4μm孔径膜将前磨牙牙胚与颌骨组织或提取的Mandible-EVs分隔培养，观察发育情况的变化。结果发现经颌骨及Mandible-EVs处理后牙胚发育状态和结局更好，提示Mandible-EVs在早期牙齿发育过程中对牙齿形态发生和矿化具有调控作用。
图1. 颌骨通过EVs调控早期牙齿发育
为了进一步探究Mandible-EVs如何调控早期牙齿发育，该团队研究了其对牙胚间充质细胞命运决定的影响。体外增殖实验显示Mandible-EVs显著抑制牙胚间充质细胞的增殖；同时Mandible-EVs能够促进牙胚间充质细胞的成牙分化。
图2. Mandible-EVs抑制E40 牙胚间充质细胞增殖并促进其向成牙分化
蛋白质组学结果显示，Mandible-EVs共培养显著上调分化相关蛋白、下调增殖相关蛋白。其中KDM2B（组蛋白去甲基化酶）的表达下调最为显著，提示其可能是Mandible-EVs调控牙齿发育的重要靶点。进一步RNA测序分析显示Mandible-EVs中的miR-206能够靶向抑制KDM2B，进而调控牙胚间充质细胞的增殖与分化。
图3. KDM2B 是牙齿发育过程中Mandible- EVs 的下游靶点
图4. 牙齿发育过程中Mandible- EVs 携带miR-206靶向抑制KDM2B
在机制明确的基础上，研究团队进一步通过慢病毒转染技术在体内操控miR-206/KDM2B的表达，以验证该调控轴在牙齿早期发育过程中的功能作用。发现KDM2B过表达影响了牙齿的形态发生和矿化，尤其是牙尖的形成，而miR-206/KDM2B 处理组的前磨牙发育良好。
图5. miR-206/KDM2B调控牙齿早期发育过程
综上，该研究利用小型猪模型通过体内外实验首次揭示了Mandible-EVs通过miR-206/KDM2B通路调控牙齿早期发育的表观遗传机制。这些发现不仅阐明了颌骨在牙齿形成中的调控作用，为预防和治疗牙齿发育异常提供新思路，更为牙齿再生技术创新策略的开发奠定理论基础。
参考文献：
Mandible-derived extracellular vesicles regulate early tooth development in miniature swine via targeting KDM2B. Int J Oral Sci. 2025 Apr 27;17(1):36.
