溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种以结肠黏膜慢性炎症为特征的肠道疾病，临床表现为腹痛、腹泻及血便，全球患者已突破500万例，且发病率逐年攀升。其发病机制复杂，涉及遗传易感性、肠道屏障损伤、免疫失调及菌群紊乱等多因素交互作用。目前临床常用药物（如氨基水杨酸、糖皮质激素）虽能缓解症状，但长期使用易引发毒性反应和耐药性，亟需开发安全高效的新型疗法。近年来，细菌胞外囊泡（Bacterial Extracellular Vesicles, bEVs）因具备天然靶向性、低免疫原性和载药潜力，成为生物医学领域的研究热点。bEVs是细菌分泌的纳米级脂质囊泡，携带亲本细菌的蛋白质、核酸等活性物质，可介导菌群与宿主细胞的信号传递。然而，天然bEVs功能单一，难以满足复杂疾病治疗需求。如何通过工程化改造增强其治疗特异性，是突破临床转化的关键挑战。
2025年4月16日，湘湖实验室生物制造研究院杨桂玲研究员领导的生物合成与靶向食品创制团队，与浙江工业大学生物工程学院靳远祥教授课题组合作，在Chemical Engineering Journal（Q1，IF：13.3，中科院一区）期刊上发表题为“Genetically Engineered Bacillus subtilis-derived Extracellular Vesicles Alleviates Ulcerative Colitis by Restoring Intestinal Barrier and Regulating Gut Microbiota”的学术论文。湘湖实验室和浙江工业大学联合培养博士研究生陈佳莉为论文第一作者，湘湖实验室杨桂玲研究员，程锦涛副研究员和浙江工业大学靳远祥教授为该文章的通讯作者。
研究团队利用枯草芽孢杆菌为底盘，通过表面展示技术，将广谱抗菌肽Cathelicidin-BF（Cathe）与枯草芽孢杆菌外膜蛋白CotC进行融合表达，使Cathe进一步呈递在枯草芽孢杆菌分泌的EVs中，成功打造“靶向纳米囊泡”——CotC-Cathe EVs（CEVs）。并进一步通过切向流系统实现了CEVs的大批量制备，得率较传统超离法提升约14倍。对制备得到的CEVs进行基础的表征，CEVs对革兰氏阴性及阳性菌均具备抑菌性能，此外，CEVs具有较强的抵抗胃肠道消化液的能力，意味着CEVs可进一步到达肠道病灶发挥作用。
图1. CEVs的制备及表征
动物实验表明，CEVs通过三重机制缓解结肠炎：抑制促炎因子（如TNF-α）、修复黏液层与紧密连接屏障，并特异性调控肠道菌群——显著富集益生菌阿克曼菌（Akkermansia），后者通过代谢短链脂肪酸（如丁酸）进一步抑制炎症。
图2.CEVs调节肠道菌群并被AKK菌选择性摄取
图3.研究概述示意图
通过基因工程手段实现了外源蛋白在枯草芽孢杆菌细胞外囊泡中的内源装载，这赋予细胞外囊泡更丰富的特性。该研究为UC治疗提供了兼具靶向性、安全性和可扩展性的新策略，并为工程化微生物细胞外囊泡治疗其他疾病开辟了新路径。
参考文献：
Genetically engineered Bacillus subtilis-derived extracellular vesicles Alleviates Ulcerative colitis by restoring intestinal barrier and regulating gut microbiota. Chem Eng J, 512 (2025) 162727.
外泌体资讯网 Chem Eng J | 湘湖实验室杨桂玲研究院团队联合浙江工业大学靳远祥教授：工程化改造枯草芽孢杆菌细胞外囊泡缓解溃疡性结肠炎
