三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2三者均为阴性表达的侵袭性乳腺癌亚型，临床尚缺乏有效的治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor， ICI）在TNBC的治疗中取得了初步进展，但客观应答率（Objective Response Rate，ORR）较低，难以转化为长期生存获益，治疗受益人群集中在PD-L1阳性患者。NCCN指南推荐ICI与蒽环类药物联合使用，作为TNBC的标准一线治疗。然而，联合治疗给药次序及间隔尚须进一步阐明以获得最佳治疗收益。此外，接受化疗免疫联合治疗会导致不良反应谱的叠加，包括严重的免疫相关性不良反应（Immune-Related Adverse Effect，irAE）及蒽环类药物的心脏毒性。
近日，中国医科大学附属第一医院蔡爽教授和罗秋华副教授团队提出了一种创新的免疫原性纳米囊泡串联增强策略，利用肿瘤来源的细胞外囊泡（TDEVs）的癌症归巢传递和优化的顺序间隔机制，增强化疗免疫联合治疗的有效性和安全性。该研究成果以“Immunogenic Nanovesicle-Tandem-Augmented Chemoimmunotherapy via Efficient Cancer-Homing Delivery and Optimized Ordinal-Interval Regime”发表于Advanced Science（中科院一区，IF=17.521）。
研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功构建了4T1Pdl1 KO细胞系，以防止体内传递过程中激活PD1/PD-L1通路的免疫监视作用。通过提取TDEV与多柔比星脂质体（DOX-Lip）进行杂化，获得具有癌症归巢特性的人工杂合免疫原性囊泡，命名为“T-DOX”，以实现较高的DOX包封和在肿瘤部位的蓄积作用。研究结果显示T-DOX能够诱导肿瘤免疫原性死亡（Immunogenic cell death，ICD），刺激CRT、HMGB-1等DAMP的释放，招募DC细胞及促进T细胞在肿瘤组织的浸润。此外，T-DOX能够显著降低Treg浸润，并促进记忆性T细胞形成，提供长期免疫监视能力。
同时，研究显示T-DOX可以显著上调肿瘤组织PD-L1的表达，作者进一步利用二硫键桥接，制备了PD1交叉锚定的TDEV纳米团簇（S-PDNGs），使其在肿瘤微环境响应性释放出PD1抑制剂，减少ICI的全身性不良反应。研究人员通过微调给药次序及给药间隔，获得最佳化疗免疫联合治疗策略，这对于最大化发挥化疗免疫的联合治疗效果具有重要意义。该研究结果提示基于TDEV的免疫原性囊泡可通过促进肿瘤特异性抗原暴露和PD-L1上调作用，敏化ICI治疗效果，协同提高免疫治疗响应率。通过优化的给药顺序及间隔方案，进一步逆转免疫抑制微环境，提高癌症免疫治疗的有效性及安全性。
（A）基于人工杂合系统的免疫原性囊泡（T-DOX）和肿瘤微环境还原响应的PD1纳米团簇（S-PDNGs）的构建；（B）利用TDEV-串联增强化疗免疫治疗策略，防止激活PD1/PD-L1途径引起的免疫监视，能有效抑制原位肿瘤并减少肿瘤转移
沈阳药科大学药学院孙孟驰老师和中国医科大学硕士研究生史雯为该论文的共同第一作者。该项工作得到了沈阳药科大学无涯创新学院的孙进教授、何仲贵教授的指导与支持。该项工作获得了国家自然科学基金项目的支持（81803442）。
参考文献：
Immunogenic Nanovesicle-Tandem-Augmented Chemoimmunotherapy via Efficient Cancer-Homing Delivery and Optimized Ordinal-Interval Regime. Adv Sci, 2022: e2205247.
外泌体资讯网 Advanced Science | 中国医科大学附属第一医院蔡爽/罗秋华团队：免疫原性囊泡介导的化疗免疫联合治疗对抗三阴性乳腺癌
