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【JEV】中科院生物物理所:LncRNA编码的微蛋白——细胞外囊泡中的一种新形式货物

过去几年基于组学技术的进步导致发现了许多由小开放阅读框(smORF) 编码的生物相关肽,这些肽(此处称为微蛋白/microproteins)嵌入在各种不同的长链非编码 RNA (lncRNA) 转录本中。然而,microproteins作用的机制和作用模式尚未完全表征。
近日,中科院生物物理所杨福全研究员等在J ExtracellVesicles杂志上发表文章,提供了来自神经胶质瘤癌细胞的细胞外囊泡 (EV) 中富含microproteins的第一个实验证据,表明EV介导的microproteins转移可能代表了一种新的细胞间通讯机制。有趣的是,在检查人血浆时,分别从纯化的EV、全血浆和不含EV的血浆中鉴定出48、11 和 3 种microproteins,这表明microproteins主要富含在EV中。最重要的是,初步数据显示胶质瘤患者中EV-microproteins的表达谱与健康供体不同,这表明EV中的microproteins可能在识别胶质瘤患者方面具有潜在的诊断应用。
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长链非编码RNA (lncRNA) 是一个长度超过200个核苷酸的非编码 RNA (ncRNA) 家族,最初被认为是“垃圾 RNA”,因为它们对于大于100个氨基酸的蛋白质没有明显的开放阅读框 (ORF)。 aa)。然而,过去几年生物信息学、转录组学和蛋白质组学技术的进步导致发现了许多由嵌入lncRNA转录本的小型开放阅读框 (smORF) 编码的新肽(此处称为微蛋白microproteins)。积累的证据表明,这些microproteins在许多重要过程中发挥着不同的调节作用,例如 Ca2+稳态、代谢、发育、应激信号传导和DNA修复。
此外,研究发现许多与癌症相关的lncRNA及其编码的功能性microproteins能够影响肿瘤的发生、侵袭和转移。如,LINC00961的降低与非小细胞肺癌患者的晚期临床分期、淋巴结转移和较短的生存时间有关。进一步证明LINC00961是可翻译的。其编码的90氨基酸长多肽,称为“氨基酸反应小调节多肽 (SPAR)”,可抑制溶酶体膜上氨基酸介导的mTORC1激活。NOBODY肽——一种由lncRNA LINC01420编码的71个氨基酸的肽——被证明与mRNA加帽蛋白相互作用,从mRNA去除5' 帽以促进5'-3'分解。NOBODY的水平与细胞P-body数量反相关,细胞P-body数量调节内源性细胞无义介导的分解底物的稳态。尽管该过程对肿瘤生长、发育和代谢的影响尚不清楚,但敲除LINC01420可显著抑制鼻咽癌 (NPC) 细胞侵袭。据报道,由HOXB-AS3编码的53个氨基酸长的保守肽的功能似乎在高度转移的结肠癌、乳腺癌、鼻咽癌和卵巢癌细胞以及原发性结直肠癌 (CRC) 组织中被下调。这些microproteins的功能多样性及其在癌症发展中的作用引起了科学界的关注。
然而,尽管有限数量的microproteins已被功能表征,但它们在癌症中的作用机制仍未得到表征。许多问题,例如可能的作用机制,还有待探讨。特别令人感兴趣的是microproteins是否参与了局部或远处微环境中肿瘤细胞和基质细胞之间的细胞间通讯。考虑到肿瘤细胞利用各种细胞间通讯机制来适应局部微环境,操纵免疫系统,促进转移,这是非常有趣的。
在过去几年中,对细胞外囊泡 (EVs) 的深入研究表明,EVs代表了一种新型的细胞间通讯模式。EVs向受体细胞提供多种生物分子,包括蛋白质、脂质、DNA、mRNA、微小 RNA (miRNA) 和 lncRNA,介导细胞活化、表型修饰和细胞功能的重编程。值得注意的是,已经发现许多lncRNA被选择性分选进EV,以多种方式调节癌症的发生和进展,使lncRNA成为癌症预测的一个深入研究的课题。因此可以想象,EV和microproteins也可能共同发挥作用,以传播分子和信号,目的是在局部或远处改变或调节受体细胞。然而,细胞培养衍生的或循环的EV中是否存在microproteins,尤其是功能性microproteins仍然未知。
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基于MS发现lncRNA编码的microproteins的工作流程示意图
该研究采用了多种技术——包括改进的microproteins分析工作流程和严格的标准——提供了细胞和循环EV中富含microproteins的第一个实验证据,表明EV介导的microproteins转移是一种新的细胞间通讯机制。此外,初步数据显示,循环EV中富含microproteins,可用于区分胶质瘤癌症患者和健康供体。
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从胶质瘤癌细胞和细胞培养衍生的EV中鉴定microproteins
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从血浆EV中鉴定microproteins
参考文献:
Cai T, Zhang Q, Wu B, Wang J, Li N, Zhang T, Wang Z, Luo J,Guo X, Ding X, Xie Z, Niu L, Ning W, Fan Z, Chen X, Guo X, Chen R, Zhang H,Yang F. LncRNA-encoded microproteins: A new form of cargo in cellculture-derived and circulating extracellular vesicles. JExtracell Vesicles. 2021 Jul;10(9):e12123. PMID: 34276900.

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