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【Gut】上交张艺凡/李青峰、复旦傅德良揭示:外泌体CD44v6/C1QBP促进胰腺癌肝转移的新机制

近日,来自上海交通大学附属第九人民医院的张艺凡李青峰教授和复旦大学华山医院傅德良教授团队合作在Gut杂志(影响因子19.819)上发表文章,报道了胰腺癌通过外泌体CD44v6/C1QBP复合物促进肝的纤维化微环境,从而驱动胰腺癌的肝转移。
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胰腺癌是全球最致命的恶性肿瘤之一,其中胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的类型。初诊时,超过80%的PDAC患者发现远处转移,其中肝是常见的转移器官。目前用于PDAC肝转移的治疗选择有限,导致较高的死亡率。这种缺乏主要是由于对肝转移的基本机制了解不足。
有关转移的新证据表明,原发肿瘤重塑了支持肿瘤生长的未来转移部位的微环境。远处器官中细胞外基质(ECM)的重塑是器官微环境的重要组成部分,它建立了转移前的利基环境,对转移至关重要。粘附在纤维化ECM上的循环肿瘤细胞可以被激活进行增殖。免疫细胞部分重塑ECM并最终将转移性细胞募集到特定器官。此外,转移前的利基环境中的癌症相关成纤维细胞(CAF)沉积基质蛋白,为肿瘤细胞的到达提供了良好的纤维化环境。尽管有肝脏微环境调节的研究有助于转移过程的认识,但尚不清楚控制肝纤维化微环境的分子机制。
外泌体是所有细胞类型分泌的细胞外纳米级(30–150nm)多态性囊泡,包含特定的蛋白质、脂质和遗传物质。肿瘤细胞利用这种细胞间通讯来重新编程靶细胞,并触发与癌症相关的病理过程,例如血管生成、免疫调节和转移。更重要的是,原发肿瘤细胞和远处器官之间通过外泌体的细胞间通讯对于促转移微环境的形成和转移至关重要。包含胃癌细胞的表皮生长因子受体的外泌体可以被递送至肝基质细胞,并可能促进肝样微环境的发展,以促进肝特异性转移。同样,肺成纤维细胞摄取乳腺癌外泌体也会促进其活化和纤连蛋白的分泌。此外,原发于肿瘤的外泌体小核RNA增强基质金属蛋白酶和纤连蛋白在肺ECM中的表达,从而促进转移前的生态位形成。
目前的文献表明,远处器官的ECM重塑对于肿瘤转移至关重要,而癌症衍生的外泌体可以介导原发肿瘤细胞与远处器官的ECM微环境之间的通讯。但是,尚未阐明肝纤维化微环境的分子机制过程。因此,该研究旨在探讨由PDAC衍生的外泌体(Pex)在调节未来转移部位的微环境中使用的特定机制。通过操纵靶分子,希望为PDAC肝转移提供一种新的治疗策略。
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PDAC外泌体(Pex)的鉴定
实验设计:通过尾静脉注射PDAC外泌体(Pex)对C57BL/6小鼠进行“教育”。脾内注射肝转移和PDAC原位移植模型用于评估肝转移。使用慢病毒转染或网关系统建立了CD44v6(CD44变异同种型6)或C1QBP(补体C1q结合蛋白)敲低或过表达的稳定细胞系。回顾性分析华山医院收治的142例PDAC患者。使用Kaplan-Meier生存曲线和Logistic回归模型预测预后和肝转移。
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PDAC外泌体(Pex)诱发肝纤维化并促进胰腺导管腺癌(PDAC)肝转移
结果:Pex尾静脉注射诱导肝纤维化细胞外基质沉积,促进PDAC肝转移。具体而言,将外泌体CD44v6 / C1QBP复合物递送至肝卫星细胞(HSC)的质膜,导致胰岛素样生长因子1信号分子的磷酸化,从而导致HSC活化和肝纤维化。Pex CD44v6和C1QBP在有肝转移的PDAC患者中的表达显著高于无肝转移的PDAC患者,外泌体CD44v6和C1QBP的同时高表达与预后差和术后PDAC肝转移的风险较高相关。
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Pex的CD44v6/C1QBP复合物介导Pex促进的肝纤维化和胰腺导管腺癌(PDAC)肝转移
结论:Pex衍生的CD44v6/C1QBP复合物对于形成肝纤维化微环境和PDAC肝转移至关重要。高表达的外泌体CD44v6和C1QBP是有前途的生物标志物,可预测PDAC患者的预后和肝转移。
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模式图
该研究的重要性
  • 有哪些新发现?
  • PDAC衍生的外泌体通过促进纤维化肝微环境的形成而影响肝特异性转移。
  • 该研究确定了肝卫星细胞(HSC)激活和肝纤维化的详细机制,涉及将外泌体CD44v6/C1QBP复合物传递至HSC的质膜,从而诱导胰岛素样生长因子1(IGF-1)信号的激活。
  • 在可预见的将来它将对临床实践产生怎样的影响?
  • 外泌体CD44v6和C1QBP是有前途的生物标志物,可预测PDAC患者的预后和肝转移。
  • 这项研究为根据外泌体CD44v6/C1QBP和IGF-1信号传导的潜在临床试验提供了科学依据,以帮助开发精确的PDAC肝转移治疗方法。
参考文献:
XieZ, Gao Y, Ho C, Li L, Jin C, Wang X, Zou C, Mao Y, Wang X, Li Q, Fu D, ZhangYF. Exosome-delivered CD44v6/C1QBP complex drives pancreatic cancer livermetastasis by promoting fibrotic liver microenvironment. Gut.2021 Apr 7:gutjnl-2020-323014. PMID: 33827783.

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