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Cell:心肌细胞EVs排出受损线粒体,被巨噬细胞清除,维持心脏功能

心肌细胞经受跳动的心脏的强烈机械应力和代谢需求。目前尚不清楚这些寿命长且很少更新的细胞是否能自行维持体内平衡。来自西班牙马德里的研究人员在Cell杂志上发表文章,报道了心肌细胞通过一种大的细胞外囊泡exophers,将功能失调的线粒体和其它组分排出,被心脏驻留的巨噬细胞摄取并清除,从而维持心肌细胞健康和心脏功能。

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有报道表明,巨噬细胞具有与免疫无关的组织特定任务。这类功能在心脏中尤为重要,已有研究显示出心脏驻留巨噬细胞(cardiac-resident macrophages, cMacs)可预防纤维化、促进房室结的电传导、促进受伤部位的愈合。功能未知的巨噬细胞也分布在健康心脏的其他区域,包括心室心肌;提示cMacs具有更广泛的稳态功能。
巨噬细胞的主要功能是通过吞噬作用清除不需要的物质。即使健康个体,每天也有数十亿个细胞死亡,但在组织中几乎没有检测到凋亡/死细胞。也存在非典型的吞噬作用,含有功能障碍的细胞器的细胞碎片被排出,可以使应激细胞的受损物质得以处置;这类情况在CNS中被报道最多。心脏中是否存在类似机制仍待探索。
心肌细胞在功能上高度专业化,在结构上是独特的。它们显示出较大的尺寸和紧密的细胞器分布,包括线粒体和肌小节,这些细胞器占据了大部分细胞体积,并处理了心脏强烈的新陈代谢和机械需求。这些要求对于心肌细胞也具有挑战性,因为在成年心脏中心肌细胞的更新率非常低,这表明可能已经形成了支持心肌细胞功能的专用机制。
该研究表明,心肌细胞通过亚细胞小泡“弹出”线粒体和其它物质,部分地解决了这些挑战。巨噬细胞通过受体Mertk对这些囊泡的有效吸收防止了废物的细胞外积聚、炎性体活化和自噬阻滞,从而支持心脏的体内平衡。
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心脏Exophers运输线粒体

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心脏驻留巨噬细胞(cMacs)吸收并消除源自心肌细胞的线粒体
具体而言,分析驻留在健康心肌中的巨噬细胞时,发现它们积极地吸收了来源于心肌细胞的物质,包括线粒体。心肌细胞“弹出”功能失调的线粒体和其它组分,进入专门的膜状颗粒中(该过程使人联想到神经exophers,一种大的细胞外囊泡),该过程由心肌细胞自噬机制驱动,在心脏应激中增强。心脏巨噬细胞的耗竭或吞噬受体Mertk的缺乏会导致心肌组织中线粒体的消除缺陷、炎性体的活化、自噬功能受损,心肌细胞中异常线粒体的积累、代谢改变和心室功能障碍。因此,该研究在鼠心脏中鉴定出一个免疫细胞-实质细胞之间作用,从而能够转移不合适的物质来保持代谢稳定性和器官功能。​

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模式图
要点:
  • 心肌细胞释放称为exophers的亚细胞颗粒
  • 心脏exophers运输有缺陷的线粒体将其消除
  • 心脏驻留巨噬细胞通过Mertk捕获并消除了exophers
  • 巨噬细胞或Mertk的去除会导致心脏代谢功能障碍
参考文献:
Nicolás-ÁvilaJA, et al. A Network of Macrophages Supports Mitochondrial Homeostasis in the Heart. Cell. 2020 Oct 1;183(1):94-109.e23. Epub 2020 Sep15. PMID: 32937105.

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