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Science子刊:子宫内膜可通过细胞外囊泡Let-7诱导胚胎滞育

近日,香港大学李嘉诚医学院杨树标教授等在Science Advances发表文章,首次报道了胚胎滞育/休眠的天然诱导因素,即子宫内膜细胞来源的细胞外囊泡中的microRNA let-7在诱导胚胎滞育过程中起着重要作用,有助于进一步了解胚胎植入过程中胚胎和母体的相互作用,为解决人类不孕不育问题提供了新方向。

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胚胎滞育是指胚泡发育的可逆性停滞。在野生动物中,这种现象可确保胎儿在有利的环境中出生。胚胎滞育可以在实验室条件下诱发,在啮齿动物中研究得较多。在小鼠中,在受精后第4天清晨进行卵巢切除,然后再进行孕酮诱导胚胎滞育,在此期间,胚泡休眠,不植入子宫,但在单剂量雌二醇激活后可以正常植入和发育。最近的一项研究表明,通常不会经历胚胎滞育的绵羊胚泡可在延迟植入小鼠的子宫中被诱导进入休眠状态,并在转移回母羊子宫时可以重新激活,这表明胚胎滞育是进化的保守现象。

胚胎滞育的发生、维持和终止处在在母体的控制下。有各种因素调节胚胎滞育。例如,光周期会影响貂的胚胎滞育,而泌乳会影响啮齿动物的胚胎滞育。高水平的子宫大麻素(anandamide)会维持小鼠的胚胎滞育,而雌激素、儿茶酚雌激素和多胺的代谢物分别使小鼠和貂的休眠胚胎重新活化。然而,在体内诱导胚胎滞育发作的因素仍然未知。

Let-7是在休眠小鼠胚泡中上调的microRNA家族。雌激素诱导的再激活后,它们的表达恢复到低水平。尽管let-7a的过表达抑制了植入,但let-7在休眠胚泡中的起源和作用尚不清楚。由于胚胎滞育主要是由母亲控制的事件,子宫内膜细胞产生含有microRNA的细胞外囊泡(EV),因此该研究检验了子宫内膜细胞产生含有let-7的EV诱导胚胎滞育的假说。研究了let-7对胚胎滞育的作用机制。另外,证据表明let-7对胚胎的作用在人类中是保守的。

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含Let-7的子宫内膜EV可诱发胚胎滞育

该研究证明了microRNA let-7a的过表达或与子宫内膜上皮细胞中let-7g富集的细胞外囊泡的孵育延长了小鼠胚泡的体外存活,小鼠胚泡在转移到母体后发展为活仔。与体内休眠的胚泡相似,let-7诱导的休眠胚泡表现出低水平的增殖、凋亡和营养代谢。Let-7抑制c-myc/mTORC1和mTORC2信号传导,诱导胚胎滞育。它还抑制ODC1表达,降低多胺的生物合成,已知该多胺可重新激活休眠的胚胎。此外,let-7的过表达阻断了人胚胎干细胞来源的滋养层球状体的滋养细胞分化和植入潜能,并延长了人类胚泡的体外存活时间,从而支持了胚胎滞育是一种进化保守的现象。总之,let-7是诱导胚胎滞育的主要因素。

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Let-7抑制多胺合成

参考文献:

Let-7 derived from endometrial extracellular vesicles is an important inducer of embryonic diapause in mice. Science Advances 09 Sep 2020: Vol. 6, no. 37, eaaz7070 DOI: 10.1126/sciadv.aaz7070

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