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【2020-24期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家,第1篇文章介绍了少突胶质细胞通过细胞外囊泡运送铁蛋白重链发挥神经元保护功能的作用和机制;第2篇介绍了病毒劫持外泌体形成和分泌途径来实现对其他细胞的侵染;第4篇介绍了细胞外囊泡相关线粒体DNA的功能和标志物作用;第7篇文章介绍目前细胞外囊泡异质性研究相关的技术进展。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下,需要的可以到论坛下载

 

1.Oligodendrocytes Provide Antioxidant Defense Function for Neurons by Secreting Ferritin Heavy Chain.
少突胶质细胞通过分泌铁蛋白重链为神经元提供抗氧化防御功能。
[Cell Metab] IF=22.415 PMID:32531201
摘要:胶质细胞的进化保守功能是为神经元提供代谢和结构支持。为了鉴定神经胶质细胞生成的分子以及对神经元具有重要功能的分子,我们使用果蝇果蝇作为筛选工具,随后将发现结果转化到小鼠上。我们发现,在神经胶质的分泌途径中起作用的货物受体对于通过调节铁的缓冲来维持轴突的完整性至关重要。铁蛋白重链被确定为关键的分泌物,是保护铁介导的铁蛋白轴突损伤所必需的。在小鼠中,铁蛋白重链由少突胶质细胞高度表达,并通过采用涉及细胞外囊泡的非常规分泌途径分泌。破坏少突胶质细胞中细胞外小泡的释放或铁蛋白重链的表达会导致小鼠神经元丢失和氧化损伤。我们的数据指出少突胶质细胞在提供抗氧化防御系统以支持神经元抵抗铁介导的细胞毒性中的作用。
PS:文章主要介绍了少突胶质细胞利用细胞外囊泡传递铁蛋白重链来保护神经元的过程。文章重点在阐释铁蛋白的功能,而细胞外囊泡仅仅是用来解释机制。说两句题外话,囊泡领域发展至今,已经逐渐摆脱了过去野蛮生长的状态,越来越多的好文章开始注重实验的严谨性,而仅仅将细胞外囊泡作为研究特色已经越来越没有新意了。如何将自己的传统课题与细胞外囊泡相结合才是未来的趋势。
2.Exosome Mimicry by a HAVCR1-NPC1 Pathway of Endosomal Fusion Mediates Hepatitis A Virus Infection.
HAVCR1-NPC1途径介导的内体融合通过模拟外泌体的形成释放来介导甲型肝炎病毒感染。 
[Nat Microbiol] IF=14.3  PMID:32541946
摘要:外泌体的细胞间通讯控制正常和致病过程。病毒可以在外泌体中传播,从而避免免疫识别。虽然外泌体的生物发生,结合和摄取已得到很好的表征,但人们对外泌体货物向细胞质的转运了解甚少。我们研究发现磷脂酰丝氨酸受体HAVCR1和胆固醇转运蛋白NPC1通过网格蛋白介导的内吞作用参与甲型肝炎病毒(HAV)感染细胞过程中的外泌体内容物递送。使用CRISPR-Cas9敲除技术,我们发现这两种脂质受体(在晚期endosome中相互作用)是膜融合和RNA从exo-HAV进入细胞质所必需的。埃博拉病毒利用HAVCR1-NPC1途径感染细胞,通过外泌体HAV介导HAV感染,这表明通过这种外泌体模仿机制进行的病毒感染不需要包膜糖蛋白。外泌体管腔中无衣壳的病毒RNA,而不是外泌体中包含的HAV颗粒的内体脱膜,主要是由未包裹的RNA的亚甲基蓝灭活所致。与exo-HAV相比,HAV颗粒的感染性与pH无关,需要HAVCR1或另一个尚未鉴定的受体,但不需要NPC1。我们的研究结果表明外泌体和病毒共有不依赖包膜糖蛋白的融合机制,并提示我们需要重新评估包膜糖蛋白在感染中的作用。
PS:文章关注了病毒利用外泌体形成释放途径来进行细胞间传染的过程,并且对传统认识中包膜糖蛋白在感染过程中的作用提出了质疑。
3.Large ExtracellularVesicle-Associated Rap1 Accumulates in Atherosclerotic Plaques, Correlates WithVascular Risks and Is Involved in Atherosclerosis.大细胞外囊泡相关的Rap1积累在动脉粥样硬化斑块中,与血管风险相关,并参与动脉粥样硬化。
[CircRes] IF=15.862 PMID:32539601
摘要:代谢综合症(MetS)是心血管疾病和动脉粥样硬化的一系列相互关联的危险因素。 MetS患者从质膜释放的亚微米大小的大细胞外囊泡(lEVs)的循环水平显示与内皮功能障碍有关,但它们在动脉粥样硬化早期以及在血管平滑肌细胞(SMC)中的作用尚待充分阐明。我们通过蛋白质组学分析发现,与非MetS(nMetS)相比,MetS患者的lEV中小GTPase,Rap1过表达)。在两种类型的lEV中,Rap1均处于与GTP相关的活动状态,而Rap1-lEVs的水平与包括狭窄在内的心血管风险增加相关。 MetS-1EVs,而不是nMetS-1EVs,增加了Rap1依赖性内皮细胞的通透性。 MetS-1EVs显着促进人主动脉SMC的迁移和增殖,并增加促炎分子的表达和ERK5 / p38途径的激活。通过特异性抗体对Rap1的中和或用GGTi-298抑制Rap1的药理作用,完全阻止了MetS患者的lEV的作用。由HFD喂养的ApoE-/-小鼠在主动脉和循环IEV中均显示Rap1的表达增加。根据动脉粥样硬化的进展,在斑块动脉粥样硬化病变中积累的lEV。来自由HFD喂养的ApoE-/-小鼠的lEV,而不是来自以标准饮食喂养的小鼠的lEV,可增强SMC增殖。人动脉粥样硬化病变富含表达Rap1的lEV。综合以上研究结果,由MetS-1EV携带的Rap1参与增强的SMC增殖,迁移,促炎性反应以及ERK5 / p38途径的激活,从而导致血管炎症和重塑以及动脉粥样硬化。这些结果表明,由MetS-1EV携带的Rap1可能是确定心脏代谢危险因素的新诊断方法,并提示Rap1作为抗动脉粥样硬化发展的有希望的治疗靶标。
4.Chronic-plus-binge Alcohol Intake Induces Production of Proinflammatory mtDNA-enriched Extracellular Vesicles and Steatohepatitis via ASK1-p38MAPKα-dependent Mechanisms.
慢性酗酒通过ASK1-p38MAPKα依赖性机制诱导富含促炎性线粒体DNA的胞外囊泡和脂肪性肝炎的产生。
[JCI Insight] IF=6.014  PMID:32544093
摘要:酒精性肝病是一系列肝脏疾病,其组织病理学变化包括单纯性脂肪变性,脂肪性肝炎,肝硬化和肝细胞癌。最近的数据表明,长期过量摄入乙醇可以通过促进肝细胞释放富含促炎性线粒体DNA(mtDNA)的细胞外囊泡(EVs)来诱发脂肪性肝炎。这项研究的目的是调查应激激酶凋亡信号调节激酶1(ASK1)和p38丝裂原激活的蛋白激酶(p38)在慢性加痛性乙醇诱发的脂肪性肝炎和mtDNA富集的EV释放中的作用。基因芯片分析显示,金属硫蛋白1/2(Mt1 / 2)是在肝脏中的最高上调编码两种最有效的抗氧化蛋白。 Mt1 / 2基因的遗传删除加剧了乙醇诱导的肝损伤,这些通过血清ALT升高,中性粒细胞浸润,氧化应激和肝中ASK1 / p38活化所证明。 Ask1或p38的抑制或基因缺失可改善乙醇诱导的肝损伤,炎症,活性氧水平以及吞噬性氧化酶和ER应激标志物在肝脏中的表达。此外,对ASK1或p38的抑制也减弱了乙醇诱导的肝细胞富集mtDNA的EV分泌。综上所述,这些发现表明,乙醇诱导富含肝线粒体DNA的细胞外囊泡依赖于ASK1和p38,从而促进了酒精性脂肪性肝炎。
5.Insulin Receptor Substrate in Brain-Enriched Exosomes in Subjects With Major Depression: On the Path of Creation of Biosignatures of Central Insulin Resistance.
患有严重抑郁症受试者大脑中富集的外泌体中的胰岛素受体底物:形成中枢胰岛素抵抗生物特征的途径。 
[Mol Psychiatry] IF=11.973 PMID:32536688
摘要:胰岛素信号传导对于神经可塑性,大脑代谢以及全身能量代谢至关重要。在啮齿动物研究中,脑胰岛素信号传导受损,导致胰岛素抵抗(IR)调节突触可塑性和相应的行为功能。尽管发现了胰岛素的中枢作用,但直到最近,人们才逐渐开始揭示人脑中脑IR的复杂体内分子机制。在当前的研究中,我们利用了分子生物学的最新技术进步,并报道了,与相似年龄和性别的健康对照相比,患有重度抑郁症(MDD)的受试者中富含L1CAM(一种主要在大脑中表达的标志物)的外泌体数量有所增加。我们还报告了与年龄和性别匹配的健康对照相比,MDD患者L1CAM +外泌体中胰岛素受体底物1(IRS-1)的浓度增加。我们发现,在HC中IR的稳态模型评估中,L1CAM +外泌体中IRS-1的表达与系统性IR之间存在关系,而在MDD患者中则没有。患有MDD的受试者L1CAM+外泌体中IRS-1水平的升高更大,并且与自杀和快感不足有关。最后,我们的数据表明,患有MDD的L1CAM +外泌体中IRS-1的丝氨酸312磷酸化存在性别差异。这些发现为进一步开发有效治疗MDD的个性化医学策略提供了建立脑IR机制的起点。
6.The Role of Exosomes and MYC in Therapy Resistance of Acute Myeloid Leukemia: Challenges and Opportunities.
外泌体和MYC在急性髓性白血病治疗抗性中的作用:挑战和机遇。
[Mol Aspects Med] IF=8.313  PMID:31623866
摘要:急性髓细胞性白血病(AML)是由白细胞,红细胞或血小板的异常产生引起的。白血病细胞通过直径为30-100 nm的纳米囊泡外泌体与其微环境进行通讯。当内吞区室与细胞膜融合后,这些纳米囊泡便从体液中释放出来。外泌体起着将信号分子传递到远处细胞的作用。这允许造血细胞与其他远距离靶细胞环境之间的通讯。外泌体通过充当肿瘤细胞和微环境之间的信使以及诱导致癌因子(例如c-Myc)来支持白血病的生长。外泌体已在白血病的临床诊断中用作生物标记。糖原合酶激酶3(GSK-3)和蛋白磷酸酶2A(PP2A)是参与AML发病机理和MYC稳定性的两个关键信号分子。 GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可在血细胞的生理/病理状况下与40多种不同的蛋白协同作用。在血液恶性肿瘤期间,曾报道过GSK-3的失调。 GSK-3通过靶向c-MYC,MCL-1和β-catenin来抑制肿瘤。相反,在某些情况下,GSK-3也可以充当肿瘤启动子。 GSK-3的药理调节剂,例如ABT-869、6-Bromoindirubin-3'-肟(BIO),GS-87和LY2090314在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出了希望。 PP2A是涉及血液恶性肿瘤调节的异三聚体丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。 PP2A激活药物(PADs)可有效拮抗白血病的发生。外泌体,激酶抑制剂和磷酸酶激活剂的发现为白血病患者提供了新的希望。这篇综述讨论了外泌体,GSK-3和PP2A在白血病发病中的作用。
7.Emerging Technologies for Profiling Extracellular Vesicle Heterogeneity.
分析细胞外囊异质性的新兴技术。 
[Lab Chip] IF=6.914  PMID:32537618
摘要:细胞外囊泡(EVs)是大多数细胞类型分泌的膜结合囊泡,实际上存在于所有体液中。它们具有大量的蛋白质和遗传信息,包括蛋白质,脂质,miRNA,mRNA,非编码RNA和其他来自亲代细胞的分子。越来越多的证据表明,在细胞外囊泡群体中,它们的生物发生,物理特征(例如大小,密度,形态)和货物(例如蛋白质,脂质含量,核酸)可能存在很大不同,从而具有不同的生物学特性。为了充分利用细胞外囊泡的潜力,它需要合格的方法来描述细胞外囊泡的异质性。在这篇综述中,我们调查了具有异质性创新发现的最新细胞外囊泡纯化方法。确定了细胞外囊泡异质性研究中的主要挑战,并重点介绍了单细胞细胞外囊泡和单细胞外囊泡成像的作用。我们将进一步讨论解决EV异质性复杂性的潜在技术方案。
8.Methylation Dependent Gold Adsorption Behaviour Identifies Cancer Derived Extracellular Vesicular DNA.
甲基化依赖的金吸附行为确定了癌症衍生的细胞外囊泡DNA。
[Nanoscale Horiz] IF=9.095  PMID:32530449
摘要:细胞外囊泡(EV)通过在远处的细胞之间传输细胞物质(例如蛋白质,RNA)在细胞间通讯中起主要作用。最近的证据表明,它们也可能有助于携带可告知亲本肿瘤DNA突变状态的DNA。因此,对evDNA的基础分析可以更好地理解肿瘤转移,并为癌症的非侵入性检测和监测提供新的途径。为了探索evDNA的诊断潜力,从无cfDNA污染的体液中分离纯evDNA至关重要。在本文中,我们使用基于脂质体的模型系统开发了一种不受cfDNA污染的改进的evDNA分离方案,并评估了evDNA的甲基化依赖性理化特性,从而开发了检测癌症evDNA的简单测试。使用高度敏感的多重微电极设备,我们证明源自癌症患者的血清evDNA与正常evDNA相比具有不同的溶液和基于表面的特性,这是因为它们的甲基化情况不同(即methylscape)造成的。这种微型设备允许在单个平台上同时分析低至500 pgμL-1的evDNA的多个样品。
PS:之前的CELL文章用初步的实验证实了外泌体中没有DNA,但是实验设计上存在一定的缺陷,数据更偏向于观察,而缺少大规模的统计数据。后续的研究逐渐证实,癌细胞来源的外泌体会有约10%的细胞存在DNA。进一步的研究发现细胞外囊泡中可能存在DNA。这篇文章介绍了细胞外囊泡DNA的检测新策略,丰富了细胞外囊泡DNA的相关研究进展。

 

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