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【2021-27期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家,第1篇文章对比了外泌体和仿生囊泡在胶质母细胞瘤的治疗药物递送中的功能异同,这是少有的人工囊泡与天然囊泡在药物递送方面的全面对比研究;第2篇文章介绍了使用CD47修饰MSC来源的细胞外囊泡用于降低巨噬细胞吞噬作用,提升囊泡对心脏缺血再灌注治疗作用;第3篇文章研究发现在细胞外泌体形成过程中部分步骤的可逆性,这对于我们理解外泌体的形成调控具有重要意义;第7篇文章研究了HCV感染时肝细胞的细胞外囊泡内容物和释放过程调控的相关通路。

1.Exosomes and biomimeticnano vesicles-mediated anti-glioblastoma therapy: A head-to-head comparison.
外泌体和仿生纳米囊泡介导的抗胶质母细胞瘤治疗:两种策略的比较。
​[J Control Release] PMID:34237399
摘要:由于纳米尺寸和突破血脑屏障 (BBB) 的能力,外泌体 (Exos) 逐渐成为用于大脑药物输送的潜在载体。但天然外泌体产量低限制了其在纳米医学中的应用。模仿 Exos 的仿生纳米囊泡 (BNV) 的产生很有吸引力。目前还缺乏对 Exos 和 BNV 的比较评估。在这里,我们对 Exos 和 BNV 用于脑肿瘤药物递送进行了首次头对头比较研究。我们的研究表明,源自脑源性内皮细胞的 BNV 是天然外泌体的替代纳米载体。Exos 和 BNVs 的载药能力相似,但 BNVs 的产率明显高于 Exos(500 倍)。加载多柔比星(DOX) 的 BNVs (BNV/DOX) 和加载 DOX 的 Exos (Exo/DOX) 显示出相似的药代动力学特征和延长的 DOX 循环。尽管机制不一致,但 BNV/DOX 可以穿过 BBB,并表现出类似于 Exo/DOX 对斑马鱼和体内皮下和原位异种移植小鼠模型中胶质母细胞瘤 (GBM) 进展的抑制作用,且全身毒性最小。这项头对头比较研究的结果表明,自体 BNV 是 Exos 用于脑肿瘤纳米医学的有效替代品。
 
2. Mononuclear phagocyte system blockade using extracellular vesicles modified with CD47 on membrane surfacefor myocardial infarction reperfusion injury treatment.
使用膜表面CD47修饰的细胞外囊泡阻断单核吞噬细胞系统治疗心肌梗死再灌注损伤。[Biomaterials] PMID:34218049
摘要:间充质干细胞 (MSC) 衍生的具有抗凋亡和抗炎特性的细胞外囊泡 (EV) 已得到深入研究。然而,单核吞噬细胞系统的快速清除仍然是将细胞外囊泡内容物输送到靶器官的巨大障碍,并限制了其更广泛的应用,特别是在心脏中。CD47 是一种跨膜蛋白,它使癌细胞能够通过 CD47 信号调节蛋白 α结合来逃避巨噬细胞的清除,从而启动“不要吃我”的信号。本研究旨在探索携带膜蛋白 CD47 和特异性抗凋亡 miRNA 的 EV 的生物分布和递送效率。从过度表达 CD47 (CD47-EVs) 的 MSCs 中分离出 EVs 并进行鉴定。通过尾静脉注射荧光标记的 EV,并使用荧光成像进行跟踪。进行计算分析以确定在缺氧与常氧条件下 MSC 和心脏衍生的 H9c2 心肌细胞系中的 miRNA 谱。通过电穿孔将 miR-21a 封装到纯化的 CD47-EV中。通过双荧光素酶测定、qPCR 和蛋白质印迹评估 miR21-EVs 对编码磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的促凋亡基因的表达影响。通过免疫荧光染色评估外源性 miR21 分布、PTEN 蛋白水平、血管密度、TdT 介导的 dUTP 缺口末端标记染色的抗凋亡作用以及心肌中的巨噬细胞和白细胞浸润。使用超声心动图评估早期和恢复期的心脏功能恢复情况。结果表明,与未修饰的 EV 观察到的检测时间不到 30 分钟相比,尾静脉注射后 120 分钟,血浆中仍可检测到 CD47-EV。外源性 miR-21 被有效内化到心肌细胞中,抑制细胞凋亡,减轻炎症,改善心脏功能。总之,CD47-EVs 有效地改善了心脏中的生物分布,为 EV 递送方法应用(CD47 基因修饰,然后是治疗性内容电转染)作为心肌 I/R 损伤的潜在治疗工具提供了新的视角。将来可能使患者受益。

3. Retrofusion of intralumenal MVB membranes parallels viral infection and coexists with exosome release.
腔内 MVB 膜的回流与病毒感染平行,并与外泌体释放共存。
[Curr Biol] PMID:34237268
摘要:内体系统构成了一个高度动态的囊泡网络,用于在细胞与其环境之间传递材料和信号。一旦被内化,内体逐渐成熟为晚期酸性区室,并通过内陷限制膜 (LM) 形成腔内囊泡 (ILV) 获得多泡体 (MVB) 组织。隔离在 ILV 中的货物可以被递送到溶酶体进行降解,也可以在 MVB 与质膜融合后分泌。据推测,对 ILV 的形成不是一个终端事件,并且存在返回途径,允许腔内膜“回融合”或“逆向融合”到 LM。在各种细胞生物学背景下,包括外泌体摄取和主要组织相容性复合物 II 类(MHC II 类)抗原呈递,都广泛存在反融合作为支持 MVB 内膜平衡的一种方式。鉴于物理规模小,ILV 的逆流无法用传统技术测量。为了避免这种情况,我们设计了一种基于化学可调的细胞系统来实时监测逆流。使用该系统,我们证明逆流是自然 MVB 发展方式的一部分,其属性与病毒感染相似。此外,我们发现逆向融合和胞吐作用在平衡中共存,这意味着对逆向融合惰性的 ILV 包含很大一部分用于分泌的外泌体。因此,MVB 包含三种类型的 ILV:那些致力于溶酶体降解的 ILV,那些反融合 ILV,以及那些以外泌体形式分泌的 ILV。
 
4.Designed Co-DNA-Locker and Ratiometric SERS Sensing for Accurate Detection of Exosomes Based on Gold Nanorod Arrays.
基于金纳米棒阵列设计的 Co-DNA-Locker 和比率 SERS 传感用于准确检测外泌体。
[ACS Appl Mater Interfaces] PMID:34236165
摘要:外泌体可以转移和传递原始细胞的信息,由于其丰度和稳定性高,被认为是早期癌症诊断和治疗效果评估的理想信息载体。然而,外泌体表面高表达的蛋白质通常与多种癌症有关;很难通过单个标记区分它们。在此,基于设计的共定位依赖系统,制备了金纳米棒 (AuNR) 阵列的受控自组装,以构建表面增强拉曼光谱 (SERS) 传感器,用于特异性检测 SK-Br-3 细胞分泌的外泌体(Co-DNA-Locker) 和比率策略。外泌体被 AuNRs 表面修饰的 EpCAM 适配体捕获到传感阵列中后,DNA 逻辑过程发生,因为另外两种蛋白质 CD63 和 HER2 在 SK-Br-3 分泌的外泌体表面同时表达标记在 DNA TE 末端的罗丹明 6G (R6G) 的 SERS 信号强度随着外泌体浓度的增加而增加,而连接在 EpCAM 适配体末端的 Cy5 的 SERS 信号强度作为内标,保持稳定。AuNRs呈六边形均匀排列,密集的“热点”产生“热面”,大大提高了检测的灵敏度和均匀性。在目标外泌体存在的情况下,DNA共定位三信号输入开关和比率策略实现外泌体的特异性和准确检测。这种传感策略实现了较宽的检测范围(1.0 × 10^4-5.0 ×10^6 颗粒/mL)和较低的检测下限(5.3 × 10^3 颗粒/mL),且无需使用任何信号放大机制,在医疗保健监测和临床应用方面具有广阔的应用前景诊断。
 
5.Exosomes mediate LTB4 release during neutrophil chemotaxis.
外泌体在中性粒细胞趋化过程中介导 LTB4 释放。
[PLoS Biol] PMID:34232954
摘要:LTB4由趋化性中性粒细胞分泌,形成二级梯度,放大初级趋化因子的作用范围。该策略增加了中性粒细胞的募集范围,并且在炎症期间很重要。在这里,我们展示了 LTB4 及其合成酶定位于细胞内多泡体,在刺激下作为外泌体释放。纯化的外泌体可以以LTB4 受体依赖性方式激活静息中性粒细胞并引发趋化活性。外泌体释放的抑制导致定向运动的丧失,伴随着 LTB4释放的丧失。我们的研究结果表明,LTB4 的外泌体池以自分泌方式作用使中性粒细胞对主要化学引诱物敏感,并以旁分泌方式介导相邻中性粒细胞反式募集。我们设想这种机制被其他信号用于在恶劣的细胞外环境中促进细胞之间的交流。
 
6.ECP Overexpression in T Cells and Exosomes Induces IFN-γ Production and Tissue Inflammation.
ECP 在 T 细胞和外泌体中的过度表达诱导 IFN-γ 产生和组织炎症。
[Arthritis Rheumatol] PMID:34224653
摘要:T 细胞在系统性红斑狼疮 (SLE) 的发病机制中起关键作用。SLE 患者血清来源的外泌体增加,并且与疾病严重程度相关。来自 SLE 患者的 T 细胞衍生外泌体中的蛋白质可能在 SLE 发病机制中起重要作用。我们通过外泌体 MACSPlex 分析和蛋白质组学使用来自 SLE 患者和健康对照的 T 细胞上清液来表征 SLE T 细胞衍生的外泌体的蛋白质。为了研究鉴定出的外泌体蛋白的潜在致病功能,我们鉴定了在 SLE T 细胞衍生的外泌体中过度表达的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP,也称为人类 RNase 3)并构建了了在 T 细胞特异性过表达ECP的转基因小鼠。T 细胞特异性ECP 转基因小鼠表现出血清 IFN-γ 水平和多组织炎症的早期诱导。老化的 T 细胞特异性 ECP 转基因小鼠也显示出滤泡辅助 T 细胞、血浆 B 细胞和自身抗体的增加。单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 也显示了 ECP 转基因 T 细胞中 IFN-γ mRNA 和炎症通路的诱导。值得注意的是,过继含有 ECP 的外泌体刺激了受体小鼠的 IFN-γ 和自身抗体的血清水平。转移的外泌体渗透到受体小鼠的多个组织中,导致肝炎、肾炎和关节炎。ECP 在 T 细胞或 T 细胞衍生的外泌体中的过度表达可能是人类 SLE 肾炎、肝炎和关节炎的生物标志物和致病因子。
 
7.The Panx1/P2X4 pathway controls the secretion of miRNA-containing exosomes by HCV-infected hepatocytes.
Panx1/P2X4通路控制HCV感染的肝细胞分泌含miRNA的外泌体。
[Hepatology] PMID:34218459
摘要:丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是导致慢性肝病的主要危险因素,包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌。HCV 感染导致的慢性肝病进展是由复杂的细胞间反应引起的。特别是,来自 HCV 感染肝细胞的外泌体和 microRNA (miRNA) 通过促进实质细胞和非实质细胞之间的细胞通讯,在肝脏疾病的发病机制中发挥作用。然而,HCV感染期间外泌体和miRNA分泌的潜在机制仍不清楚。在这项研究中,我们展示了一种在肝细胞 HCV 感染期间通过 caspase-3/Panx1/P2X4 激活释放外泌体和外泌体 miRNA 的新途径。我们发现HCV感染在Huh7.5.1细胞中诱导外泌体释放的刺激和caspase-3/Panx1/P2X4通路的激活。此外,来自HCV感染细胞的外泌体中miR-122和miR-146a水平显着增加,而细胞内miR-122和miR-146a表达没有大的变化。值得注意的是,外泌体和外泌体 miRNA 的分泌因 caspase 3、Panx1 和 P2X4 的抑制而减少,而 ROCK-1 切割的抑制不影响 Huh7.5.1 细胞中 HCV 感染期间的分泌。这些结果表明,HCV 感染导致依赖 caspase 3/Panx1/P2X4 通路的外泌体和外泌体 miRNA 的分泌。我们的研究提供了可能的治疗干预措施,即使用 Panx1 抑制来治疗由来自 HCV 感染的肝细胞的外泌体介导的肝病发展。
 
8.Spinal fluid myeloid microvesicles predict disease course in multiple sclerosis.脊髓液髓样微泡可预测多发性硬化症的病程。
[Ann Neurol] PMID:34216397
摘要:骨髓活性的体内测量是多发性硬化症的有希望的生物标志物。我们之前已经证明 CSF 髓样微泡是多发性硬化症中小胶质细胞/巨噬细胞活性和神经炎症的标志物。在这里,我们旨在研究髓样微泡在临床环境中的诊断和预后价值。招募了 611 名诊断出神经炎症、神经退行性疾病或无神经系统疾病的患者。用流式细胞术测量骨髓微泡作为新鲜脑脊液中的 Ib4+ 事件。在诊断(所有患者)和随访期间(n=176)收集临床、人口统计学和 MRI 数据。与神经退行性疾病和对照组相比,神经炎症患者的脑脊液髓样微泡升高。在多发性硬化症中,具有 MRI 疾病活动性的患者的微泡较高,并且其浓度随着病变数量的增加而增加(p<0.0001,Jonckheere-Terpstra)。在诊断前的月份和年份,疾病活动度较高的患者的CSF 髓样微泡也较高。微泡可很好地区分复发缓解组和对照组(ROC 曲线,AUC=0.939,p<0.0001)以及放射学孤立综合征和非特异性脑损伤(0.942,p<0.0001)。此外,微泡是复发缓解组和进展组预后的独立预测因子。一旦校正了标准临床使用的预后因素,微泡可独立预测复发缓解患者的未来疾病活动性 (HR=1.967, CI95% 1.147-3.372)。在进展组中,微泡是残疾累积的独立预测因子(HR=10.767,CI95% 1.335-86.812)。我们的结果证实,脑脊液髓样微泡是一种具有临床意义的神经炎症和体内小胶质细胞/巨噬细胞活性的生物标志物。这些发现可能支持在诊断检查和预后评估期间在临床实践中的可能用途。​

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