作者：企鹅
近日，康奈尔大学Weill Cornell Medicine科学家、外泌体与肿瘤领域大牛David Lyden教授又在Nature Cell Biology（影响因子17.728）发表了一篇文章，报道了肿瘤外泌体CEMIP蛋白促进脑转移中的癌细胞定植。
尽管在理解驱动转移的分子决定因素方面取得了进展，但对特定器官（尤其是大脑）的转移进入和适应性的了解仍然很少。脑转移（BrM）的发生率比所有原发性脑肿瘤的发生率高十倍。脑转移瘤最常见于肺癌和乳腺癌，预后差，死亡率高，缺乏有效的治疗方法。因此，确定可靶向预防和治疗BrM的肿瘤固有特性和肿瘤细胞与大脑微环境之间串扰的驱动因素至关重要。
正常的大脑微环境是扩散肿瘤细胞的“有害土壤”，导致转移效率低下。因此，肿瘤细胞重塑脑部微环境以支持肿瘤细胞生存和生长的能力最终决定了成功的转移定植。在肿瘤分泌因子中，肿瘤来源的外泌体是细胞间通讯的重要参与者，这种通讯会重塑远处的微环境，例如转移前的生态位，驱动器官特异性转移。
来自脑转移癌细胞的外泌体促进癌细胞的脑转移定植并富含CEMIP蛋白
因此，该研究调查了转移性定植过程中肿瘤来源的外泌体在重塑脑微环境中的作用。研究显示细胞迁移诱导的透明质酸结合蛋白（CEMIP，也称为KIAA1199），一种Wnt相关蛋白，富含在脑转移性乳腺癌和肺肿瘤衍生的外泌体中，通过产生促转移环境作用促进BrM。从机制上讲，外泌体CEMIP通过上调已知可促进BrM的细胞因子和趋化因子来诱导促炎性血管生境。在乳腺癌和肺癌患者的存活的脑转移组织分泌的外泌体中发现了CEMIP。此外，在人原发性肿瘤（PT）和转移性肿瘤（MT）组织中的高CEMIP表达与BrM的加速发展和较差的存活率显著相关。这项工作提供了对肿瘤分泌CEMIP +外泌体通过其改变脑血管生态位以促进BrM的分子机制的见解。
由于我们对驱动脑转移的分子机制的了解受限，阻碍了针对脑转移的有效疗法的发展。该报道定义了肿瘤分泌的外泌体对脑转移定植的作用，并证明了用来自脑转移细胞的外泌体对脑微环境进行预处理可以增强癌细胞的生长。蛋白质组学分析表明，细胞迁移诱导的透明质酸结合蛋白（CEMIP）在脑转移细胞的外泌体中升高，但在肺或骨转移细胞中未升高。去除肿瘤细胞中的CEMIP会损害脑转移，破坏侵袭和肿瘤细胞与脑血管的联系，这些表型可通过用CEMIP+外泌体预处理脑微环境来rescue。此外，脑内皮细胞和小神经胶质细胞对CEMIP+外泌体的摄取可通过上调Ptgs2、Tnf和Ccl/Cxcl编码的促炎性细胞因子（已知它们可促进脑血管重塑和转移）来诱导血管周围小生境中的内皮细胞分支和炎症。脑转移患者的肿瘤组织和外泌体中CEMIP升高，并可预测脑转移进程和患者生存率。总体而言，该研究结果表明，靶向外泌体CEMIP可能是预防和治疗脑转移的潜在方法。
对于发生脑转移的患者，高PT CEMIP表达与较短的转移潜伏期相关
David Lyden教授此前外泌体相关研究报道：
https://www.exosomemed.com/4061.html
https://www.exosomemed.com/2361.html
https://www.exosomemed.com/1113.html
https://www.exosomemed.com/114.html
https://www.exosomemed.com/96.html
参考文献：
Rodrigues G, Hoshino A, Kenific CM, Matei IR, Steiner L, Freitas D, Kim HS, Oxley PR, Scandariato I, Casanova-Salas I, Dai J, Badwe CR, Gril B, Tešić Mark M, Dill BD, Molina H, Zhang H, Benito-Martin A, Bojmar L, Ararso Y, Offer K, LaPlant Q, Buehring W, Wang H, Jiang X, Lu TM, Liu Y, Sabari JK, Shin SJ, Narula N, Ginter PS, Rajasekhar VK, Healey JH, Meylan E, Costa-Silva B, Wang SE, Rafii S, Altorki NK, Rudin CM, Jones DR, Steeg PS, Peinado H, Ghajar CM, Bromberg J, de Sousa M, Pisapia D, Lyden D. Tumour exosomal CEMIP protein promotes cancer cell colonization in brain metastasis. Nature Cell Biology. 2019 Nov 4. doi: 10.1038/s41556-019-0404-4. [Epub ahead of print]
外泌体资讯网 NCB：肿瘤外泌体CEMIP蛋白促进脑转移中的癌细胞定植
