化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是癌症化疗最常见的神经系统并发症，但缺乏有效的CIPN治疗方案。自体条件血清（ACS）富含抗炎细胞因子和生长因子，是骨关节炎患者关节内注射的一种有效的生物疗法，然而ACS在治疗周围神经病变（如CIPN）方面此前尚未进行系统的试验。来自美国杜克大学医学中心的研究人员发现，鞘内注射ACS或条件血清（CS）抑制神经胶质反应，改善CIPN后的神经传导，其机理是CS中含有高水平的抗炎介质和外泌体，CS中的外泌体很大程度上是镇痛的关键介质。相关内容以“Intrathecal Administration of Conditioned Serum from Different Species Resolves Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain in Mice via Secretory Exosomes”为题于5月5日在线发表在国际知名学术期刊Brain, Behavior, and Immunity杂志上。周围神经病变是一种常见的不良反应，由代谢性疾病如糖尿病和暴露于毒素如化疗药物而引起。化疗引起的周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）尤其成为了重大问题，超过50%的紫杉醇治疗患者受到CIPN影响，这会限制了癌症治疗的治疗剂量。化疗导致表皮神经支配丧失、炎症细胞浸润、神经炎症和神经性疼痛。CIPN还导致脊髓胶质细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）和背根神经节（DRG）内卫星胶质细胞的强烈激活，导致促炎细胞因子和趋化因子的上调，从而促进神经性疼痛。一些常用的治疗神经性疼痛的药物用于缓解CIPN，如加巴喷丁类药物、三环抗抑郁药和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。不幸的是，这些药物选择通常会产生副作用，并且在治疗CIPN时效果有限，需要寻找新的镇痛剂治疗慢性周围神经性疼痛。基于生物的再生疗法，如富血小板血浆（PRP）、自体条件血清（ACS）和间充质干细胞（MSCs），越来越多地用于骨关节炎和肌肉骨骼疾病的治疗。PRP是一种较常用的生物疗法，可以相对容易地从血液样本中产生。然而，由于不同的处理技术和不一致的结果，这种治疗仍然存在争议。骨髓间充质干细胞治疗也很常见，虽然MSC疗法的作用机制最初被认为是次于软骨和其他受损组织的细胞替代，但最近的研究认为，MSC疗法的镇痛主要是由生长因子、抗炎细胞因子和神经免疫调节驱动的。研究团队此前已经证明，MSC的鞘内给药通过TGF-β1介导的神经免疫调节而产生长期镇痛效果。然而，这些间充质干细胞技术需要多个步骤，包括组织收获、细胞培养以及全身或鞘内细胞注射的潜在安全性问题。基于这些原因，研究人员希望采用一种血液来源的、无细胞的生物疗法，即ACS，探索其是否能成为一种易于部署的、有效的治疗神经损伤疼痛的方法。ACS目前在美国和欧洲的临床应用中，已被证明对治疗骨关节炎和退行性肌肉骨骼疾病有效。ACS也被成功用于治疗神经性脊柱疾病（腰椎和颈椎神经根病）和三叉神经痛。这种生物疗法的镇痛作用被认为是继发于IL-1Ra、TGF-β、HGF、IL-10和其他合成代谢细胞因子浓度的增加。特别是，IL-1Ra在ACS的产生中急剧增加，被认为是主要的镇痛细胞因子之一。虽然在治疗神经根和三叉神经方面有效，但使用ACS治疗多神经病变（如CIPN）的试验仍然缺乏。为了研究ACS在这种神经性疼痛状况下产生益处的机制，研究人员进行了一系列实验来评估ACS的跨物种行为效应（人-小鼠、大鼠-小鼠、小鼠-小鼠，见示意图）、治疗后神经功能的变化，以及ACS所含神经免疫因子和外泌体等囊泡的镇痛作用。由于本研究进行了跨物种比较，因此使用了“条件血清（CS）”一词更为规范，而不是“自体条件血清（ACS）”。研究人员发现，单次鞘内注射人来源的条件血清（hCS）对紫杉醇化疗引起的小鼠神经性疼痛（机械性异常痛）产生持久的抑制作用，而不会引起运动障碍。与非条件人血清（hNCS）相比，hCS的镇痛作用在治疗后8周仍保持不变。此外，大鼠或小鼠将hCS转移到雌雄小鼠身上，完全再现了小鼠hCS转移引起的疼痛缓解，表明了跨物种和跨性别的有效性。在机制上，CS治疗阻断了化疗诱导的脊髓胶质反应，改善了神经传导。与NCS相比，CS含有更高浓度的抗炎和促溶解介质，包括IL-1Ra、TIMP-1、TGF-β1和溶解蛋白D1/D2。鞘内注射抗TGF-β1和抗IL-1Ra抗体可短暂逆转CS的镇痛作用。纳米颗粒跟踪分析显示，大鼠CS中外泌体的数量明显高于NCS。重要的是，通过高速离心去除外泌体在很大程度上减少了ACS产生的疼痛缓解，这表明囊泡（外泌体）在ACS的有益作用中起着关键作用。这些研究结果表明，鞘内CS通过小囊泡/外泌体和神经免疫/神经胶质调节的组合显著缓解了神经性疼痛。参考文献：Intrathecal Administration of Conditioned Serum from Different Species Resolves Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain in Mice via Secretory Exosomes. Brain Behav Immun. 2023 May 5:S0889-1591(23)00111-3.外泌体资讯网 Brain Behav Immun丨鞘内注射条件血清通过外泌体途径改善化疗引起的神经性疼痛
