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Mol Ther |华中科技大学同济医学院附属同济医院张华楸:星形胶质细胞来源外泌体减缓颅脑损伤后神经炎症并促进神经修复

 

创伤性颅脑损伤 (Traumatic Brain Injury, TBI)作为临床常见的一类神经系统疾病,严重危害国人的身体健康和生命安全。小胶质细胞的过度炎性活化被认为是参与TBI后神经炎症进而引起继发性神经损伤的重要因素。因此,阐明TBI后小胶质细胞活化机制将为TBI治疗提供潜在的治疗方法。

近日,华中科技大学同济医学院附属同济医院张华楸教授课题组发现了TBI后星形胶质细胞来源的外泌体携带长非编码RNA(lncRNA)能通过调控SMAD7表达水平进而抑制小胶质细胞的炎性激活。该文以“Astrocyte-derived Exosomal lncRNA 4933431K23Rik Modulate Microglial Phenotype and Improve Post-traumatic Recovery via SMAD7 Regulation”为题发表于Molecular Therapy杂志上(2023 Feb 3;S1525-0016(23)00063-1)。该文通讯作者是华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科张华楸教授,第一作者是何学君博士和黄逸民博士。

 

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作为中枢神经系统免疫反应的重要参与者,星形胶质细胞在塑造免疫微环境中扮演者重要角色。既往研究主要认为星形胶质细胞-小胶质细胞之间存在炎症促进的通路。星形胶质细胞能通过分泌大量促炎型炎症因子塑造小胶质细胞的炎性表型进而放大神经炎症。而这篇文章则重点阐释了TBI后星形胶质细胞通过外泌体介导的一种内源性炎症负反馈调节机制。

研究者通过星形胶质细胞lncRNA转录组,miRNA,mRNA转录组以及外泌体转录组发现了TBI刺激后星形胶质细胞释放的外泌体中携带的lncRNA 4933431K23Rik能够上调小胶质细胞中SMAD7的表达水平进而抑制小胶质细胞炎性表型。

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图1.分子模式图

而且有意思的是,作者发现SMAD7竟然能够与炎症通路NF-kB中重要的负反馈调节分子IkB-a直接结合,通过减少IkB-a泛素化降解进而减少NF-kB激活。这也为后续采用积雪草苷这类SMAD7激活剂药物直接激活SMAD7进而减缓TBI后神经炎症并改善神经修复提供了作用靶点。

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图2.SMAD7调控NF-KB分子模式图

 

最后,作者也指出,尽管TBI后星形胶质细胞分泌的外泌体具有神经炎症的缓解能力,然而这种“抑制性”效应往往被促炎信号所掩盖。但是,该文的结果显示了一个意想不到的 "相反 "途径,通过放大/刺激SMAD7来缓解神经炎症和改善疗效,可能是TBI的有用治疗靶点。

 

参考文献:

Astrocyte-derived exosomal lncRNA 4933431K23Rik modulates microglial phenotype and improves post-traumatic recovery via SMAD7 regulation,Mol Ther. 2023 Feb 3;S1525-0016(23)00063-1. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.01.031.

 

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