本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章研究了肿瘤来源的细胞外囊泡通过miRNA调控恶病质过程中骨骼肌蛋白水解；第2篇文章综述了目前细胞外囊泡介导细胞间通讯的研究进展和未来的方向；第5篇文章介绍了尼古丁通过激活中性粒细胞释放细胞外囊泡调控肿瘤干性；第10篇文章介绍了细胞外囊泡在胚胎发育过程中的功能作用。
1.Cancer-cell-secreted miR-122 suppresses O-GlcNAcylation to promote skeletal muscle proteolysis.
癌细胞分泌的 miR-122 抑制 O-GlcNAcylation 以促进骨骼肌蛋白水解。
[Nat Cell Biol] PMID: 35469018
摘要：骨骼肌质量下降和肌肉力量低下是晚期人类癌症的预后因素。在这里，我们发现乳腺癌通过靶向 O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 的细胞外囊泡包裹的 miR-122 抑制肌肉中的 O-连接 N-乙酰氨基葡萄糖 (O-GlcNAc) 蛋白修饰。机制上，兰尼碱受体 1 (RYR1) 的 O-GlcNAcylation 与 NEK10 介导的磷酸化竞争并增加了 K48 连接的泛素化和蛋白酶体降解； miR-122 介导的 OGT 降低导致 RYR1 丰度增加。我们进一步发现肌肉蛋白 O-GlcNAcylation 通过 HIF1A 依赖性 OGT 启动子激活受缺氧和乳酸调节，并在运动后升高。在癌症环境中抑制 O-GlcNAcylation，通过增加 RYR1，导致更高的细胞溶质 Ca2+ 和钙蛋白酶激活，从而引发结蛋白丝的切割和肌原纤维的破坏。这与荷瘤小鼠的骨骼肌质量和收缩力降低有关。我们的研究结果将 O-GlcNAcylation 与肌肉蛋白稳态和收缩性联系起来，并揭示了癌症相关肌肉失调的机制。
2.Challenges and directions in studying cell-cell communication by extracellular vesicles.
细胞外囊泡研究细胞间通讯的挑战和方向。
[Nat Rev Mol Cell Biol] PMID: 35260831
摘要：细胞外囊泡 (EVs) 越来越被认为是细胞间通讯的重要介质。它们在许多生理和病理过程中发挥着重要作用，并显示出作为疾病的新型生物标志物、治疗剂和药物输送载体的巨大潜力。然而，有趣的是，对观察到的许多细胞外囊泡控制的功能和分子机制的理解仍然远非全面，至少部分原因是技术挑战造成的。在这里，我们强调了我们对 EV 的细胞内和细胞间旅程的理解中的共识领域和有争议的问题：从细胞外空间的生物发生、释放和动力学，到与受体细胞的相互作用和摄取。我们定义知识差距，确定关键问题和挑战，并就如何解决这些问题提出建议。
3.Coupling Lipid Labeling and Click Chemistry Enables Isolation of Extracellular Vesicles for Noninvasive Detection of Oncogenic Gene Alterations.
耦合脂质标记和点击化学可以分离细胞外囊泡，以无创检测致癌基因改变。
[Adv Sci (Weinh)] PMID: 35486030
摘要：循环细胞外囊泡 (EV) 中保存完好的分子货物为检测癌症患者的致癌基因改变提供了理想材料，为检测疾病状态和监测治疗反应提供了一种无创诊断解决方案。因此，迫切需要能够以足够的效率方便地分离纯化细胞外囊泡的技术。在这里，基于脂质标记和点击化学的 EV 捕获平台（“Click Beads”）是 EV 信息核糖核酸（mRNA）测定的理想选择，因为它可以高效、方便和快速地纯化 EV。使用 Click Beads 分离的 EV 检测和量化尤文肉瘤蛋白 (EWS) 基因重排和 kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 基因突变状态，并与尤文肉瘤或胰腺癌患者活检标本中鉴定的那些相匹配。此外，基因改变的量化可用于监测治疗反应和疾病进展。
4.Small extracellular vesicles induce resistance to anti-GD2 immunotherapy unveiling tipifarnib as an adjunct to neuroblastoma immunotherapy.
小细胞外囊泡诱导对抗 GD2 免疫疗法的抗性，揭示了替比法尼作为神经母细胞瘤免疫疗法的辅助手段。
[J Immunother Cancer] PMID: 35483745
摘要：抗GD2单克隆抗体免疫疗法显着提高了高危神经母细胞瘤患者的总体生存率。然而，40% 的患者对治疗没有反应或产生抗药性，而发生这种情况的分子机制仍然知之甚少。肿瘤衍生的小细胞外囊泡 (sEV) 已成为调节免疫治疗反应的关键调节剂。在这项研究中，我们研究了神经母细胞瘤衍生的 sEV 在促进对抗 GD2 单克隆抗体 dinutuximab 的耐药性中的作用。此外，为了确定药物抑制 sEV 分泌是否会使肿瘤对 dinutuximab 治疗敏感，我们将 dinutuximab 与抑制 sEV 分泌的法尼基转移酶抑制剂替比法尼联合使用。我们利用同基因 9464D-GD2 小鼠模型研究了神经母细胞瘤衍生的 sEV 在调节对 dinutuximab 的反应中的作用。通过 RNA 测序和流式细胞术评估了神经母细胞瘤衍生的 sEV 在调节肿瘤微环境 (TME) 和宿主免疫系统中的作用。重要的是，我们使用这种小鼠模型来研究替比法尼在使神经母细胞瘤肿瘤对 dinutuximab 敏感方面的功效。通过流式细胞术评估替比法尼对 TME 和宿主免疫系统的影响。我们证明了神经母细胞瘤衍生的 sEV 显着减弱了 dinutuximab 在体内的功效，并在 dinutuximab 治疗后调节了肿瘤免疫细胞浸润，从而产生了一种包含更多肿瘤相关巨噬细胞和更少肿瘤浸润 NK 细胞的免疫抑制性 TME。此外，我们证明神经母细胞瘤衍生的 sEV 在体内抑制脾 NK 细胞成熟，在体外抑制 dinutuximab 诱导的 NK 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。重要的是，替比法尼显着增强了 dinutuximab 介导的抑制肿瘤生长的功效，并阻止了体内神经母细胞瘤衍生的 sEV 的免疫抑制作用。这些临床前研究结果揭示了神经母细胞瘤衍生的 sEV 调节免疫系统以促进对 dinutuximab 耐药的新机制，并表明替比法尼介导的 sEV 分泌抑制可作为一种可行的治疗策略，以增强抗 GD2 免疫疗法的抗肿瘤功效。高危神经母细胞瘤患者。
5.Exosomal miR-4466 from nicotine-activated neutrophils promotes tumor cell stemness and metabolism in lung cancer metastasis.
来自尼古丁激活的中性粒细胞的外泌体 miR-4466 促进肺癌转移中的肿瘤细胞干性和代谢。
[Oncogene] PMID: 35461327
摘要：吸烟与肺癌有关，对肿瘤免疫有深远的影响。尼古丁是一种令人上瘾且非致癌的烟雾成分，它会影响各种脑细胞和免疫系统。然而，人们对长期使用尼古丁对脑转移的影响知之甚少。因此，我们研究了尼古丁促进肺癌脑转移的机制。在这项研究中，我们对 810 名有吸烟史的肺癌患者进行了回顾性分析，并评估了脑转移。我们发现，与从不吸烟的人相比，目前吸烟的肺癌患者的脑转移发生率明显更高。我们还发现，慢性尼古丁暴露在脑转移前生态位中招募了 STAT3 激活的 N2 中性粒细胞并分泌外泌体 miR-4466，其通过脑肿瘤细胞中的 SKI/SOX2/CPT1A 轴促进干性和代谢转换，从而使转移成为可能.重要的是，发现有吸烟史的无癌症受试者的血清/尿液中外泌体 miR-4466 水平升高并促进体内肿瘤生长，这表明外泌体 miR-4466 可作为预测癌症风险增加的有前途的预后生物标志物。吸烟者中的转移性疾病。我们的研究结果表明，尼古丁诱导的 N2 中性粒细胞在脑转移进展中具有新的促转移作用。我们还证明，抑制尼古丁诱导的 STAT3 介导的中性粒细胞极化有效地消除了体内脑转移。我们的研究结果揭示了一种新的机制见解，即慢性尼古丁暴露如何导致转移性肺癌的临床结果更差，并暗示癌症患者使用尼古丁戒烟的风险。
6.Highly Sensitive Exosome Detection for Early Diagnosis of Pancreatic Cancer Using Immunoassay Based on Hierarchical Surface-Enhanced Raman Scattering Substrate.
使用基于分层表面增强拉曼散射底物的免疫测定法进行胰腺癌早期诊断的高灵敏度外泌体检测。
[Small Methods] PMID: 35460217
摘要：外泌体已成为胰腺癌 (PaC) 的潜在生物标志物。然而，对具有特定表面受体的外泌体进行定量检测仍然具有挑战性。在这项研究中，首先构建了一个高灵敏度的检测系统，用于使用分层表面增强拉曼散射底物（H-SERS 底物）和快速富集策略磁珠@外泌体@SERS 检测探针（MEDP） 直接定量真实样品中的特定外泌体。发现检测系统（MEDP@H-SERS 底物）可以提供比 MEDP 夹心免疫复合物高 3.5 倍的 SERS 强度。此外，选择LRG1阳性外泌体（LRG1-Exos）和GPC1阳性外泌体（GPC1-Exos）通过外泌体蛋白质组学和数据库筛选来区分PaC。使用 MEDP @ H-SERS 底物的检测下限 (LOD) 为 15 个粒子每微升。值得注意的是，临床样本中的检测表明，LRG1-Exos和GPC1-Exos的创新组合可以提高PaC的诊断效率，其操作特征曲线下面积（AUC）为0.95。即使对于早期 PaC，诊断准确率仍然很高（AUC = 0.95）。总的来说，研究结果表明 MEDP@H-SERS 底物对于 PaC 的早期诊断具有巨大潜力。
7.A new horizon of precision medicine: combination of the microbiome and extracellular vesicles.
精准医学的新视野：微生物组和细胞外囊泡的结合。
[Exp Mol Med] PMID: 35459887
摘要：几十年来，顽固性疾病的疾病模式已从急性感染转变为伴有免疫和代谢功能障碍的慢性疾病。此外，科学证据表明，人类DNA中，1%来自人类基因组，99%来自微生物基因组（微生物组）。细胞外囊泡 (EV) 是脂质双层分隔的纳米颗粒，是细胞间通讯的关键信使。许多研究报道表明，微生物 EV参与各种难治性疾病的发病机制，包括炎症性疾病、代谢紊乱和癌症。粪便、血液和尿液中的微生物 EV 在患有特定疾病的患者和健康受试者之间表现出显着差异，证明了微生物 EV 作为疾病诊断生物标志物的潜力，特别是用于评估疾病风险。此外，微生物 EV 疗法在治疗顽固性疾病方面比活生物疗法和人类细胞 EV（或外泌体）疗法具有多种优势。综上所述，微生物 EV 是一种新的医学工具，微生物 EV 技术可能为我们提供精准医疗的创新诊断和治疗解决方案。
8.Secretory autophagy maintains proteostasis upon lysosome inhibition.
分泌性自噬在溶酶体抑制后维持蛋白质稳态。
[J Cell Biol] PMID: 35446347
摘要：内溶酶体系统在自噬降解和分泌途径中都发挥着核心作用，包括细胞外囊泡和颗粒 (EVP) 的释放。尽管以前的工作揭示了自噬和 EVP 介导的分泌之间的重要关联，但我们对内溶酶体抑制期间这些分泌事件的理解仍然不完整。在这里，我们描绘了响应内溶酶体抑制而上调的分泌自噬途径，其介导 EVP 相关的自噬货物受体的释放，包括 p62/SQSTM1。这种分泌受到高度调节并依赖于自噬体形成所需的多种 ATG，以及小 GTPase Rab27a。此外，通过基因抑制自噬体与自溶酶体融合或 SARS-CoV-2 ORF3a 的表达来破坏自噬体成熟，足以诱导自噬货物受体的 EVP 分泌。最后，当经典自噬降解受损时，ATG 依赖性 EVP 分泌缓冲液可抑制自噬货物受体的细胞内积累。因此，我们建议通过 EVP 功能分泌性自噬作为清除隔离物质并在内溶酶体功能障碍或自噬体成熟受损期间维持蛋白质稳态的替代途径。
9.NFκB activation by hypoxic small extracellular vesicles drives oncogenic reprogramming in a breast cancer microenvironment.
低氧细胞外小泡激活 NFκB 驱动乳腺癌微环境中的致癌重编程。
[Oncogene] PMID: 35354906
摘要：小的细胞外囊泡 (sEV) 有助于肿瘤细胞和基质之间的通讯，但潜在的信号难以捉摸。在这里，我们展示了在缺氧（sEV HYP）而非常氧（sEV NORM）条件下由乳腺癌细胞产生的 sEV 激活受体正常乳腺上皮细胞中的 NFκB。这会增加炎性细胞因子的产生和释放，促进线粒体动力学，从而提高细胞运动性，并破坏 3D 乳腺腺泡结构，导致细胞增殖异常、细胞凋亡和 EMT 减少。从机制上讲，通过 HIF1α 包装在 sEV HYP 中的整合素连接激酶足以在体内激活正常乳腺上皮中的 NFκB。因此，NFκB 的 sEV HYP 激活驱动了乳腺癌微环境中炎症、线粒体动力学和乳腺形态发生的多个致癌步骤。
10.Hatching is modulated by microRNA-378a-3p derived from extracellular vesicles secreted by blastocysts.
孵化受来自囊胚分泌的细胞外囊泡的 microRNA-378a-3p 调节。
[Proc Natl Acad Sci U S A] PMID: 35298333
摘要：从透明带孵化是胚胎植入的先决条件，并且由于未知原因不太可能发生在体外。细胞外囊泡 (EV) 由胚胎分泌到培养基中。然而，尚未阐明胚胎 EV 及其货物 microRNA (miRNA) 在胚泡孵化中的作用，部分原因是难以将它们从少量培养基中分离出来。在这里，我们优化了从单独培养的牛胚胎条件培养基中分离出EV-miRNA的策略，随后表明在囊胚分泌的 EV 中miR-378a-3p的上调在促进囊胚孵化中起着至关重要的作用。这证明了 miR-378-3p 对孵化的调节作用，孵化是与植入相关的既定胚胎质量参数。
11.A Self-Serviced-Track 3D DNA Walker for Ultrasensitive Detection of Tumor Exosomes by Glycoprotein Profiling.
用于通过糖蛋白分析超灵敏检测肿瘤外泌体的自助式跟踪 3D DNA Walker。
[Angew Chem Int Ed Engl] PMID: 35199894
摘要：对生物流体中低浓度的肿瘤衍生外泌体 (Exos) 进行灵敏和准确的分析对于无创癌症诊断至关重要，但由于缺乏低成本且易于操作的高灵敏度方法，因此仍然具有挑战性。在此，我们首次利用目标 Exos 作为三维 (3D) 轨道，开发了一种自助式轨道 DNA walker (STDW)，用于使用外泌体糖蛋白免清洗检测肿瘤 Exos，这是通过分裂适体实现的-由催化发夹组件（CHA）驱动的识别启动的自主运行。得益于 STDW 检测的高选择性和灵敏度，还可以实现对细胞培养基和血清中肿瘤 Exos 的直接检测。此外，该方法在临床样本分析中表现出较高的准确性，为早期癌症诊断和术后反应预测提供了潜力。
12.Patient pIgR-enriched extracellular vesicles drive cancer stemness, tumorigenesis and metastasis in hepatocellular carcinoma.
患者富含 pIgR 的细胞外囊泡在肝细胞癌中驱动癌症干性、肿瘤发生和转移。
[J Hepatol] PMID: 34922977
摘要：细胞外囊泡 (EV) 在连接肿瘤细胞与其局部和远处微环境方面发挥着关键作用。在这里，我们旨在了解（在分子基础上）患者衍生的 EV 在肝细胞癌（HCC）背景下调节癌症干性和肿瘤发生中的作用。来自患者血清的 EV 被分离、量化和表征。通过各种功能测定，在体外和体内对细胞外囊泡进行了严格测试。进行蛋白质组学分析以确定细胞外囊泡的功能成分。通过 ELISA、免疫印迹、免疫组织化学和定量 PCR 测定循环 EV 和 HCC 患者的肿瘤和非肿瘤组织中聚合免疫球蛋白受体 (pIgR) 的存在和水平。阐明了具有增强 pIgR 表达的 EV 的功能作用和潜在机制。在植入患者来源的肿瘤异种移植物 (PDTX) 的裸鼠中使用中和抗体阻断 EV-pIgR。与对照个体释放的 EV 相比，来自晚期 HCC (L-HCC) 患者的循环 EV 的 pIgR 表达显着升高。 L-HCC-EVs 对癌症干性和肿瘤发生的增强作用受到抗 pIgR 抗体的阻碍。富含 pIgR 的 EV 持续促进受体细胞中的癌症干性和癌症表型。从机制上讲，Akt 和 β-catenin 抑制剂消除了 EV-pIgR 诱导的癌症侵袭性，证实 EV-pIgR 的作用取决于 PDK1/Akt/GSK3β/β-catenin 信号轴的激活。此外，一种抗 pIgR 中和抗体减弱了植入 PDTX 的小鼠的肿瘤生长。这项研究说明了 EV-pIgR 在调节癌症干性和侵袭性中的一个以前未知的作用：EV-pIgR 激活 PDK1/Akt/GSK3β/β-连环蛋白信号级联。 EV-pIgR在肿瘤微环境中介导的细胞间通讯阻断可能为癌症患者提供新的治疗策略。世界卫生组织估计，到 2030 年，将有超过 100 万患者死于肝癌，主要是肝细胞癌 (HCC)。了解 HCC 获得侵袭性属性的潜在机制对于改善患者的诊断和治疗至关重要。在这里，我们证明了肿瘤释放的纳米级细胞外囊泡促进了癌症干性和肿瘤发生。在这些致癌囊泡中，我们确定了一个关键成分，它可以作为癌症侵袭性的有效调节剂。通过使用中和抗体抑制 EV 的这种功能成分，小鼠的肿瘤生长得到显着减弱。这暗示了癌症患者的潜在有效治疗选择。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
