经致盲性眼病具有不可逆性和致盲率高的特点，给患者、家庭和社会带来严重的影响，一直是亟待解决的世界性难题。缺血、缺氧和炎症等多种因素造成视网膜神经细胞的不可逆损伤。虽然已有大量研究尝试寻找有效的治疗手段，但潜在的神经保护药物在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中效果均不理想，仍不能阻止或逆转神经损伤，截止目前，仍然缺少安全有效的治疗方法，亟待寻求新的治疗思路。间充质干细胞（Mesenchymal stromal cells, MSC）是一种分布广泛的多潜能干细胞，具备免疫调节、微环境调控和损伤后修复等功能。既往研究已证实MSC可有效治疗多种疾病，但MSC治疗潜在的安全问题等依然阻扰其在临床上的广泛使用。
3月25日，中山大学中山眼科中心卓业鸿/苏文如教授团队在国际著名期刊Biomaterials杂志上发表了题为“TNF-α stimulation enhances theneuroprotective effects of gingival MSCs derived exosomes in retinalischemia-reperfusion injury via the MEG3/miR-21a-5p axis”的研究论文，报道了间充质干细胞来源的外泌体富含miR-21a-5p能够保护视网膜神经细胞损伤，并且首次发现TNF-α预处理干细胞可增强其外泌体的神经保护作用，为干预视网膜神经细胞损伤提供新的治疗策略，并且提出了一种增强外泌体疗效的方案。
MSC可通过旁分泌机制发挥免疫调控作用，其中MSC来源的外泌体作为一种MSC分泌的亚细胞成分，可以作为MSC的旁分泌因子来发挥生物学效应，为进一步实现无细胞治疗（ cell-free therapy ）提供了新的实现途径。外泌体是由细胞内多泡体与细胞膜融合后，释放到细胞外基质中的膜性囊泡，直径为30-150nm。其内含有蛋白、mRNA和miRNA等物质，广泛参与细胞之间的交流。该研究工作将MSC来源的外泌体（G-exo）经玻璃体腔注射，应用于视网膜损伤的治疗，发现可以调节免疫炎症反应，保护视网膜神经节细胞（Retinal ganglion cell，RGC）损伤。并且首次发现TNF-α 预刺激可增强MSC来源的G-exo（TG-exo）的保护作用。在体内和体外模型中，研究者进一步发现G-exo内富含的miRNA-21-5p可保护RGC损伤，并抑制小胶质细胞的过度激活。
图1. TG-exo可减轻视网膜缺血再灌注所致RGC凋亡损伤
图2. TG-exo内的miR-21-5p介导了对视网膜损伤保护作用
图3. TG-exo内的miR-21-5p介导了炎症抑制和对RGC的保护作用
随后，研究人员预测并验证了miRNA-21-5p的上游MEG3和下游靶蛋白PDCD4。通过双荧光素酶报告基因测定和功能缺失研究等相关实验，证实MEG3/miRNA-21-5p/PDCD4信号轴介导了TG-exo对视网膜损伤的神经保护作用。
图4. MEG3/miRNA-21-5p/PDCD4信号轴介导了TG-exo对视网膜损伤的神经保护作用
综上所述，该研究报道了间充质干细胞来源的外泌体富含miR-21a-5p能够保护造成的视网膜神经细胞损伤，并且首次发现TNF-α预处理干细胞可增强其外泌体的神经保护作用。为视网膜神经损伤治疗提供了新的治疗方向，并为MSC来源的外泌体在神经致盲性眼病的临床转化提供了科学依据和基础。
该项目研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金支持。中山大学中山眼科中心、眼科学国家重点实验室为第一单位，虞子钰博士是本论文的第一作者，卓业鸿教授、苏文如教授和朱颖婷医生是本论文通讯作者。
参考文献:
TNF-α stimulation enhances theneuroprotective effects of gingival MSCs derived exosomes in retinalischemia-reperfusion injury via the MEG3/miR-21a-5p axis，Biomaterials. 2022 Mar 25;284:121484. doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121484.
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